がんと感染症に共通した血栓形成機序の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19610
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 樋田 京子 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952)
• 研究分担者: 澤 洋文 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 兼務教員 (30292006)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: 腫瘍 / 血栓 / 感染症

研究実績の概要

加齢，若齢マウスの感染初期と後期の2点で肺のサンプリングを行い，血管内皮細胞を単離・濃縮し，scRNAseq解析を実施し，重症化モデルに特徴的なクラスターを同定した．さらに感染初期と後期でTrajectory解析によりクラスターの遷移状態を推定し血栓症の発症メカニズムを解析した．また，肺胞上皮細胞や免疫細胞など血管内皮細胞以外の間質細胞との相互作用についても解析した．新型コロナ感染症患者血清を用いた分子のレベルの解析を予定している．
腫瘍血管内皮細胞については，既に我々が樹立した方法で悪性度の異なる腫瘍や，抗癌剤治療を加えたマウスモデルから血管内皮細胞ならびに血管内皮細胞以外の分画を単離し血栓形成に関わる因子を同定した．vWF，P-selectin，Thrombomodulinなどの既知の因子のほか，血液凝固や免疫細胞遊走に関わる新規分子の同定を行った．分子の阻害剤候補を用いて，動物モデルを用いて血栓形成，血管炎に及ぼす作用を病理組織学的に解析した．
ファクターXについて好中球や血小板との共培養システムを用いて血栓形成形質について検証した．Xが血小板を活性化し凝集させる働きがあることが示され，血管内皮特異KOマウス用いて担癌マウスにおける血栓形成が抑制されることもわかった．また，阻害剤については既存薬から候補薬剤を絞り込みマウスモデルで検証を進めた．今後は抗がん剤治療などにより誘導される血栓形成への抑制効果の有無を検証する予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Viral uptake and pathophysiology of the lung endothelial cells in age‐associated severe SARS-CoV-2 infection models (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsumita Takuya,Takeda Ryo,Maishi Nako,Hida Yasuhiro,Sasaki Michihito,Orba Yasuko,Sato Akihiko,Toba Shinsuke,Ito Wataru,Teshirogi Takahito,Sakurai Yuya,Iba Tomohiro,Naito Hisamichi,Ando Hitoshi,Watanabe Haruhisa,Mizuno Amane,Nakanishi Toshiki,Matsuda Aya,Zixiao Ren,Lee Ji‐Won,Iimura Tadahiro,Sawa Hirofumi,Hida Kyoko
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.1111/acel.14050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose metronomic cisplatin as an antiangiogenic and anti-inflammatory strategy for cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Yu Li、Jia Zi、Li Cong、Sato Masumi、Takeda Ryo、Ishizuka Keita、Hida Yasuhiro、Shinohara Nobuo、Hida Kyoko
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 130 ページ: 336～345
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02498-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral bacterium Streptococcus mutans promotes tumor metastasis through thrombosis formation (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Li、Hong Yuying、Maishi Nako、Matsuda Aya Yanagawa、Hida Yasuhiro、Hasebe Akira、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 648～659
  • DOI: 10.1111/cas.16010
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-1246 in tumor extracellular vesicles promotes metastasis via increased tumor cell adhesion and endothelial cell barrier destruction (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Masahiro、Maishi Nako、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Kikuchi Hiroshi、Hida Yasuhiro、Yoshioka Yusuke、Ochiya Takahiro、Annan Dorcas A.、Takeda Ryo、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.973871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenic inhibitor pre‐administration improves the therapeutic effects of immunotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Mineyoshi、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Yanagawa‐Matsuda Aya、Alam Mohammad Towfik、Sakakibara‐Konishi Jun、Nam Jin‐Min、Onodera Yasuhito、Konno Satoshi、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 9760～9773
  • DOI: 10.1002/cam4.5696
  • 査読あり
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞と炎症老化 (2024)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会, 先端的分子病理学講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Contribution of tumor endothelial cells in tumor progression (2024)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Cancer Immunology and Immunotherapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血管病態研究からがん臨床への展開の試み (2024)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第42回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会特設講演
  • 招待講演
• [学会発表] 血管―微小環境ネットワークとがんの進展 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第68回日本口腔外科学会総会・学術大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞による血栓形成促進 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第64回日本脈管学会学術総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Vascular Biology 2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Nako Maishi N, Akahori E, Hong Y, Hasebe A, Takeda R, Matsuda A, Hida Y, Kitagawa Y, Hida K
  • 学会等名: The oral bacterium Streptococcus mutans promotes tumor metastasis by inducing vascular inflammation and thrombosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞とがん微小環境 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第88回日本泌尿器科学会 東部総会 札幌 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内被細胞によるがん転移促進 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会アップデートシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 血管の多様性とがんの悪性化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第41回日本ヒト細胞学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がん, 感染症における血管―微小環境ネットワーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 癌微小環境と血管内皮細胞のネットワーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第43回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] Vasclar endothelial cell heterogeneity in diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 学会等名: The 2023 Conference of Asia Pacific Societies for Extracellular Vesicles（APSEV）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Analysis of lung endotheliopathy in lethal mice infected with mouse- adapted SARS-CoV-2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 学会等名: 2023 KVBM Annual Meeting & AAVBM in partnership with ICoLA, Seoul
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of lung endotheliopathy in lethal mice infected with mouse- adapted SARS-CoV-2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 学会等名: 2023 KVBM Annual Meeting & AAVBM in partnership with ICoLA
  • 国際学会