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2022 年度 実施状況報告書

糖尿病性認知症・サルコペニアにおける脳筋脂肪連関の分子病態解明と先制医療開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K19723
研究機関独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター)

研究代表者

浅原 哲子 (佐藤哲子)  独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)

研究分担者 菅波 孝祥  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
キーワード認知症 / サルコペニア / コグニティブフレイル / TREM2 / microRNA
研究実績の概要

本研究では脳-筋-脂肪の病的多臓器連関のメディエーターとして脳・筋肉・脂肪組織に発現するTREM2・血中sTREM2に着目し、sTREM2受容体やsTREM2機能制御トリガー分子等の同定を端緒として、糖尿病における脳-筋-脂肪連関悪化・コグニティブフレイルの分子機構の解明、脳-筋-脂肪連関悪化の包括的な治療法の開発を行い、健康寿命延伸の為の認知症・サルコペニアの革新的予知指標・治療戦略の開発を目指している。本年度は、申請者が既に作製しているTREM2欠損マウスにて、16週間の高脂肪食負荷を行い、高脂肪食負荷ではTREM2欠損マウスでは対照マウスと摂食量・体重は変わらないにもかかわらず、糖負荷試験における空腹時血糖とインスリン値の上昇など耐糖能異常や骨格筋量の低下も認め、脳筋脂肪連関へのTREM2の関与が示唆された。今後、マウスから採取した血清・単球・脂肪組織を用い、各群別に網羅的遺伝子発現解析やmicroRNAアレイ等を施行し、糖尿病・肥満での認知症・サルコペニア発症における脳筋脂肪連関悪化プロセスとその進展メカニズムを検討し、TREM2の病態意義を明らかにする。
また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と血中Aβ・tauを新規アッセイ系により同時測定し、糖尿病の有無や認知症の重症度間で、血中Aβ42/Aβ40比 sTREM2値に有意な結果を認めた。特に、糖尿病を合併した認知症・MCIではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になることが示され、糖尿病性認知症の特徴と予知評価系を提唱した(Diabetes Res Clin Pract 2022)。さらに、コグニティブフレイルに関する健診コホートとNHO多施設共同肥満症・糖尿病コホート(J-DOS3)も構築し、現在、認知症とサルコペニア/フレイルとの関連を糖尿病有無別に横断・縦断解析している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

基礎研究では、脳-筋-脂肪連関増悪の分子病態の解明として、TREM2欠損マウスの16週間の高脂肪食負荷試験を完了し、脂肪-筋連関における耐糖能異常や筋委縮など有意な成績を見出しており、今後各マウスの血清・単球・脂肪組織を用い、メタボローム解析・microRNAアレイやsTREM2機能制御トリガー分子の同定など脳-筋-脂肪連関の進展機序のメカニズムを検討していくことができる。
また、臨床研究においては、認知症・MCIコホート2000例の登録が完了し、先行して一部症例に対し、 世界初で血中sTREM2と血中Aβ・tauの同時測定・比較検討し、糖尿病性認知症ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点となる可能性を報告し、糖尿病性認知症の特徴や予知バイオマーカー評価系(sTREM2低下・Aβ不変・tau上昇)を提唱することができた(Diabetes Res Clin Pract 2022)。
さらに、本年度、NHOコグニティブフレイルコホート(J-DOS3)や健診コホートを新規に構築し、糖尿病性認知症・サルコペニアにおける脳筋脂肪連関の分子病態解明に向け、データベース構築と血清・血漿取得を行い、アディポサイトカインやmicroRNAの測定の準備を行っており、計画通り、順調に研究は進んでいる。

今後の研究の推進方策

本年度得られたTREM2欠損マウスや各糖尿病・認知症各モデルマウスの血清・単球・脂肪組織を用いて、各群別に網羅的遺伝子発現解析、メタボローム解析、microRNAアレイとエピゲノム解析を施行し、各オミックス情報の連結により、脳筋脂肪連関悪化プロセス(エピゲノム~遺伝子発現・メタボライト変化)を可視化・プロファイリングし、認知症・サルコペニア惹起共通因子を探索・同定する。
また、本年度までに構築した認知症・MCIコホート、コグニティブフレイルに関する健診コホートや肥満症・糖尿病コホートのデータベースを用い、肥満度, 筋肉量, 糖脂質代謝, 炎症・動脈硬化指標, 単球機能(M1/M2・TREM2発現), 血中sTREM2濃度, 新規トリガー分子血中濃度, 認知症指標[認知機能検査・脳MRI/PET、血中Aβ・tau],サルコペニア指標[骨格筋量指標・握力等]について横断・縦断解析しながら、取得した血液検体を活用して、メタボローム解析やmicroRNAアレイなどより、認知症・サルコペニア・糖尿病惹起共通因子の同定を検討し、同時にsTREM2受容体やsTREM2機能制御トリガー分子等の同定も進めていく。
以上より、脳-筋-脂肪の病的多臓器連関のメディエーターとして脳・筋肉・脂肪組織に発現するTREM2・血中sTREM2に着目し、糖尿病における脳-筋-脂肪連関悪化・コグニティブフレイルの分子機構の解明、脳-筋-脂肪連関悪化の包括的な治療法を確立し、健康寿命延伸の為の認知症・サルコペニアの革新的予知指標・治療戦略の開発を目指す。

次年度使用額が生じた理由

一部、ELISAキットの輸入遅延により、決算が次年度に繰り越されたため。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Novel Therapeutic Potentials of Taxifolin for Obesity-Induced Hepatic Steatosis, Fibrogenesis, and Tumorigenesis2023

    • 著者名/発表者名
      Inoue Takayuki、Fu Bin、Nishio Miwako、Tanaka Miyako、Kato Hisashi、Tanaka Masashi、Itoh Michiko、Yamakage Hajime、Ochi Kozue、Ito Ayaka、Shiraki Yukihiro、Saito Satoshi、Ihara Masafumi、Nishimura Hideo、Kawamoto Atsuhiko、Inoue Shian、Saeki Kumiko、Enomoto Atsushi、Suganami Takayoshi、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 15 ページ: 350~350

    • DOI

      10.3390/nu15020350

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Higher Serum Soluble TREM2 as a Potential Indicative Biomarker for Cognitive Impairment in Inadequately Controlled Type 2 Diabetes Without Obesity: The DOR-KyotoJ-12022

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Masashi、Yamakage Hajime、Kotani Kazuhiko、Noda Mitsuhiko、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 13 ページ: 880148

    • DOI

      10.3389/fendo.2022.880148

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Soluble TREM2 and Alzheimer-related biomarker trajectories in the blood of patients with diabetes based on their cognitive status2022

    • 著者名/発表者名
      Satoh-Asahara Noriko、Yamakage Hajime、Tanaka Masashi、Kawasaki Teruaki、Matsuura Sayo、Tatebe Harutsugu、Akiguchi Ichiro、Tokuda Takahiko
    • 雑誌名

      Diabetes Research and Clinical Practice

      巻: 193 ページ: 110121~110121

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2022.110121

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Analysis of time-dependent changes in the FIB4 index in patients with obesity receiving weight reduction therapy2022

    • 著者名/発表者名
      Kawai Shiori、Yamakage Hajime、Kotani Kazuhiko、Noda Mitsuhiko、Satoh-Asahara Noriko、Hashimoto Koshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 ページ: 15219

    • DOI

      10.1038/s41598-022-19420-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cystatin C‐based eGFR predicts cardiovascular disease in patients with overweight/obesity and hyperglycemia2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Keita、Tsujiguchi Hiromasa、Hara Akinori、Nakamura Hiroyuki、Kotani Kazuhiko、Noda Mitsuhiko、Yamakage Hajime、Satoh‐Asahara Noriko、Takamura Toshinari
    • 雑誌名

      Obesity Science & Practice

      巻: 9 ページ: 4~14

    • DOI

      10.1002/osp4.630

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A combined index of waist circumference and muscle quality is associated with cardiovascular disease risk factor accumulation in Japanese obese patients: a cross-sectional study2022

    • 著者名/発表者名
      Ikeue Kentaro、Kusakabe Toru、Muranaka Kazuya、Yamakage Hajime、Inoue Takayuki、Ishii Kojiro、Satoh-Asahara Noriko
    • 雑誌名

      Endocrine

      巻: 77 ページ: 30~40

    • DOI

      10.1007/s12020-022-03052-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 肥満・メタボリックシンドロームの対策と指導2022

    • 著者名/発表者名
      浅原哲子
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 肥満症・糖尿病と認知症-効果的な早期診断指標と予防戦略-2022

    • 著者名/発表者名
      浅原哲子
    • 学会等名
      第43回日本肥満学会・第40回日本肥満症治療学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病・肥満に伴う認知症の発症機序と予防戦略-ミクログリア異常・TREM2と糖化/酸化ストレス-2022

    • 著者名/発表者名
      浅原哲子
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病における認知症・コグニティブフレイル(脳筋連関)と予知バイオマーカー2022

    • 著者名/発表者名
      浅原哲子
    • 学会等名
      第32回臨床内分泌代謝Update
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病に伴う認知症の特徴と効果的なバイオマーカー・評価系-TREM2の有用性2022

    • 著者名/発表者名
      浅原哲子
    • 学会等名
      第60回日本糖尿病学会
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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