| 研究課題/領域番号 |
22K19732
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
橘 吉寿 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (50373197)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| キーワード | 大脳基底核 / 線条体 / チック症 / トゥレット症候群 / 島皮質 / DREADD |
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| 研究実績の概要 |
随意運動の発現には大脳皮質－大脳基底核・小脳－脊髄・脳幹を結ぶ神経回路が関与し、その機能異常により不随意運動が生じることが明らかになりつつある。他方、四肢や顔面を収縮させる反復性動作を示すチック症患者においてマウスピースが症状を緩和させるということを近年報告した。精神科・神経内科領域と考えられていた中枢性の疾患が、口腔の末梢感覚を操作することで改善されたという点は、インパクトが非常に大きい。本研究では、チック症が大脳基底核神経回路の異常に起因するという仮説のもと、マウスピース装着による咀嚼筋筋紡錘感覚の変調が不随意運動を改善する脳内メカニズムを明らかにし、また、人工末梢感覚神経操作により不随意運動の改善を導く新規治療法の開発を目指す。我々は、まず咀嚼筋筋紡錘感覚の中枢経路を明らかにした。咀嚼筋筋紡錘感覚は、咬筋神経を通り、三叉神経上核・視床VPMcvm核を経て、情動に関係する島皮質に入力することが明らかになった。一方で、チック症の病態に関しては、大脳皮質の活動を支える大脳基底核の線条体における神経伝達異常がチックの本態であるという仮説を立て、抑制性神経伝達物質であるGABAの拮抗薬を線条体に注入することで、マウスチックモデルを作製することが可能かどうかを検証した。健常マウスの線条体にGABA受容体拮抗薬を局所注入した結果、脳波ならびに筋電図から見て、てんかん症状とは異なるチック様症状を誘発することに成功した。このチック症モデルマウスにおいて島皮質神経活動を化学遺伝学的手法であるDREADDシステムにて抑制した結果、チック症状の緩和がみとめられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１）筋紡錘感覚中枢経路の同定、２）チック症モデルマウスの開発、３）化学遺伝学による島皮質の活動抑制がもたらすチック症状の緩和、を中心に研究計画を遂行した。１）の筋紡錘感覚中枢経路に関しては、筋紡錘感覚が、体性感覚の中枢である一次体性感覚野ではなく、情動に深く関与する島皮質に投射することを明らかにした。この結果は、チック症患者の機能画像研究で、島皮質の活動異常が見られることからも非常に興味深い。またマウス線条体への薬物注入により安定したチック症状を発現させることができ、それを、筋紡錘の入力が入る島皮質の人工的な神経活動抑制により症状緩和させる可能性を示せた。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、化学遺伝学による島皮質の神経活動操作に加え、筋紡錘感覚の中継核の神経活動操作によっても症状緩和を導くことができるかどうかについて検討を加えることが出来ればと考えている、また、中枢そのものを操作するのでは無く、将来のヒト患者への応用を念頭におき、筋紡錘感覚を圧電デバイスを使って人工的に操作することにも挑戦したいと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
イメージング用消耗品の購入を予定していたが、今年度は、化学遺伝学の実験を中心に行ったため、イメージング用消耗品の購入が少なく、次年度使用額が生じた。翌年度分と合わせて、イメージング用消耗品の購入に使用したい。
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