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2023 年度 実施状況報告書

老化に伴い増加するエオシン陽性封入体の構成タンパク質同定と相分離の観察

研究課題

研究課題/領域番号 22K19737
研究機関東京薬科大学

研究代表者

大滝 博和  東京薬科大学, 薬学部, 教授 (20349062)

研究分担者 康 徳東  昭和大学, 医学部, 講師 (00571952)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
キーワードPin1 / 神経変性疾患 / 老化 / ミクログリア / 神経炎症
研究実績の概要

当該研究は,老化に伴い増大するマウス視床の凝集体の本体とその凝集様式を明らかにす ることにより,難治性疾患である筋硬直性ジストロフィーのエオシン陽性視床封入体の実体を解明することと疾患進行に至る神経機能変容を理解することを目的として計画した.この目的を達成するために,(1)プロリンcis/trans異性化酵素(pin1)の遺伝子欠損マウス(KO)を用いベータアミロイド抗体陽性非膜オルガネラの実体の解明,(2)非膜オルガネラの形成過程の解明および(3)筋硬直性ジストロフィーのエオシン陽性視床封入体の実体を解明することと疾患進行に至る神経機能変容を患者の視床封入体の実体の解明をマイクロダイセクションとLC-MS/MSの組み合わせたプロテオミクス解析を中心に行う。応募者は,pin1 KOが老化伴い視床の神経細胞の細胞質にベータアミロイド抗体陽性凝集体を増大すると認めている。その凝集体は液-液相分離が形成に深く関わる非膜オルガネラの特徴を有する。更に筋硬直性ジストロフィー患者のエオシン陽性視床封入体がマウスの凝集体と病理組織学的特徴が一致することを見出している。このように当該研究は応募者の予備的研究結果をもとに見出され,pin1 KOによる凝集体の本体と形成過程を明らかにすることによりDMの視床封入体や神経機能の変容による病態の進展を明らかにしようとする萌芽な挑戦的研究である。当該年度は視床のこの封入体が神経変性疾患等の病態と関連しているか示唆するために経日的にその領域のグリア細胞の免疫染色を行った。野生型マウスは日齢に従いミクログリアおよびアストロサイトの免疫陽性が増加し加齢に従うグリオーシスが認められた。しかし,Pin1 KOは150日齢では野生型に比べ免疫陽性反応の有意な増加を認めたが加齢に伴う変化は一様ではなく,高齢になるに従い野生型より低くなることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

視床にアミロイド蓄積する封入体の役割を示唆するためにグリア細胞の染色を行い,蓄積が顕著になる前の150日齢で既に有意にグリオーシスが増加していることが示唆され蓄積に先立って何らかの障害が生じている可能性を示唆した。

今後の研究の推進方策

既年度の試験により,予想に反してPin1 KOのグリーシスがアミロイド封入体の蓄積と一致しなかった。そして老化に伴い野生型と逆転する傾向が見られた。これは細胞質内に蓄積するアミロイド封入体は神経炎症の進展を抑制しているのではないかとの可能性を見出した。今後炎症との関連を調べ封入体の役割を明らかにしていく。

次年度使用額が生じた理由

一昨年度の代表者の所属の変更により予定通りの研究が遂行できなかった影響で本年度の遂行状況が悪かった。また,研究環境の変化により予算消化に影響が出た。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件)

  • [国際共同研究] The University of Texas(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      The University of Texas
  • [国際共同研究] 天津中医薬大学(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      天津中医薬大学
  • [雑誌論文] Effect of PACAP on Heat Exposure2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Keisuke、Yamaga Hiroki、Ohtaki Hirokazu、Hirako Satoshi、Miyamoto Kazuyuki、Nakamura Motoyasu、Yanagisawa Kaoru、Shimada Takuya、Hosono Tomohiko、Hashimoto Hitoshi、Honda Kazuho、Dohi Kenji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 3992~3992

    • DOI

      10.3390/ijms24043992

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Exercise evaluation with metabolic and ventilatory responses and blood lactate concentration in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa Akira、Iizuka Makito、Kanamaru Mitsuko、Kamijo Shotaro、Ohtaki Hirokazu、Izumizaki Masahiko
    • 雑誌名

      Respiratory Physiology & Neurobiology

      巻: 318 ページ: 104163~104163

    • DOI

      10.1016/j.resp.2023.104163

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin preparations attenuate lysolecithin-induced peripheral demyelination in mice and comprise anti-large myelin protein zero antibody2023

    • 著者名/発表者名
      SETOGUCHI Yuki、HAYASHI Akiko、KAWADA Ayami、IBUSUKI Ayako、YANAOKA Daigo、SAITO Ryota、ISHIBASHI Tomoko、TAKIMOTO Hiroaki、YAMAGUCHI Yoshihide、OHTAKI Hirokazu、BABA Hiroko
    • 雑誌名

      Proceedings of the Japan Academy, Series B

      巻: 99 ページ: 48~60

    • DOI

      10.2183/pjab.99.004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mild-intensity running exercise recovered motor function by improvement of ankle mobility after unilateral brain injury of mice using three-dimensional kinematic analysis techniques2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa Akira、Ohtaki Hirokazu、Miyamoto Kazuyuki、Kim SungHyek、Hase Kazunori、Yoshida Makoto、Kamijo Shotaro、Kamimura Sawa、Koiwa Nobuyoshi、Izumizaki Masahiko
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1798 ページ: 148160~148160

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2022.148160

    • 査読あり
  • [学会発表] 熱暴露を行ったマウスは小脳プルキンエ細胞数が経時的に減少する.2024

    • 著者名/発表者名
      田邊諒,山荷大貴,宮本和幸,土肥謙二,大滝博和.
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [学会発表] Three-dimensional kinematical analysis revealed spatiotemporal improvement of ankle mobility in hemidecorticated mice after undergoing therapeutic aerobic running.2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa A, Ohtaki H, Miyamoto K, Kim SH, Hase K, Yoshida M, Kamijo S, Kamimura S, Koiwa N, Izumizaki M.
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会
  • [学会発表] 経口補水液(ORS)はマウス熱中症後の多臓器不全を改善する.2024

    • 著者名/発表者名
      大滝 博和,田邊 諒,宮本 和幸,鈴木 恵輔,山荷 大貴,本田 一穂,土肥 謙二
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
  • [学会発表] 脱髄部に局在するCD68+細胞の同定とRAW264.7のミエリンデブリス貪食能.2024

    • 著者名/発表者名
      舘澤 英里香,由井 真佳,長沼 諒,笠井 清花,瀬戸口 潔,林 明子,山口 宜秀,大滝 博和
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
  • [学会発表] Distribution of PKC-phosphorylated L-MPZ during peripheral myelin formation.2023

    • 著者名/発表者名
      Takamura K, Suzuki K, Ohtaki H, Yamaguchi Y.
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会
  • [学会発表] Alteration of Purkinje cells in distribution of paranodal axonal junctions.2023

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa S, Shimomiya H, Ohtaki H, Ishibashi T.
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会
  • [学会発表] New granule cells in the olfactory bulb are associated with high respiratory input in an enriched odor environment.2023

    • 著者名/発表者名
      Kamimura S, Masaoka Y, Yoshikawa A, Kamijo S, Ohtaki H, Koiwa N, Honma M, Sakikawa K, Kobayashi S, Kobayashi H, Shimane T, Izumizaki M
    • 学会等名
      Neuroscience 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] Three-dimensional kinematical analysis revealed spatiotemporal changes in ankle motor function in both the unaffected and affected sides of brain damage mice after undergoing therapeutic mild-intensity running.2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa A, Ohtaki H, Miyamoto K, Kim S, Hase K, Yoshida M, Kamijo S, Kamimura S, Koiwa N, Izumizaki M.
    • 学会等名
      Neuroscience 2023
    • 国際学会
  • [学会発表] 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)の効果から考える新たな熱中症予防戦略2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木恵輔,山荷大貴,大滝博和,宮本和幸,中村元保,柳澤薫,井上元,八木正晴,本田一穂,土肥謙二.
    • 学会等名
      第51回日本救急医学会総会・学術集会
  • [学会発表] 左大脳皮質損傷モデルマウスに対する中等度の走行運動課題と麻痺側足関節の運動機能回復と非麻痺側足関節の代償運動の関係性.2023

    • 著者名/発表者名
      吉川 輝, 大滝 博和, 宮本 和幸, 金 承革, 長谷 和徳, 吉田 真, 上條 翔太郎, 上村 佐和, 小岩 信義, 泉﨑 雅彦.
    • 学会等名
      第28回日本基礎理学療法学会学術大会

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公開日: 2024-12-25  

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