PARP阻害薬の血行性がん転移予防への適応拡大を志向した基盤研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K20711
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 今西 正樹 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 助教 (00734344)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• キーワード: 血行性がん転移

研究実績の概要

本研究では、抗がん剤治療が血管内皮細胞(EC)のpoly ADP-ribose polymerase (PARP)活性化を介して将来の血行性がん転移を促進させる機序を解明し、現在臨床で使用され始めているPARP阻害薬の血行性がん転移予防への適応拡大を目指すことを目的とした。EC傷害作用を有するシクロホスファミドや血管新生阻害剤などの抗がん剤はがん転移促進作用を有することが報告されている。これら抗がん剤はDNA損傷を惹起し、その代償反応としてPARP活性化によるDNA損傷修復反応を誘導する。研究代表者は、抗がん剤が血管構成細胞においてPARP活性化→ミトコンドリア由来活性酸素種産生→ERK5転写活性低下→PARP活性化の正のフィードバックループを介して細胞老化関連分泌形質 (SASP)形成に寄与することを報告し、予備実験でシスプラチン(CDDP)ががん転移因子を制御するHIF-1αを誘導することを見出した。ECにおけるSASP形成は内皮間葉転換および接着分子発現亢進に寄与するため、抗がん剤はECにおいてPARP活性化やHIF-1α誘導を介して血行性がん転移を促進させる可能性があるという仮説を立てた。
研究代表者は、ECのPARP活性化を引き起こすシスプラチンの反復投与はその後のメラノーマ肺転移を促進させ、PARP阻害剤Olaparib投与によりそれが抑制されることを動物実験により明らかにした。ヒト臍帯静脈内皮細胞をCDDP処置しRNA-seqを行い、CDDP処置により発現上昇する遺伝子群と、The Cancer Genome Atlas解析により抽出されたECマーカー高発現転移巣メラノーマ患者サンプルにおいて生命予後不良と相関する遺伝子群とを比較し、CDDPによる血行性がん転移促進メカニズムに寄与するEC由来因子の同定を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] CA9 and PRELID2; hypoxia-responsive potential therapeutic targets for pancreatic ductal adenocarcinoma as per bioinformatics analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Masaki、Inoue Takahisa、Fukushima Keijo、Yamashita Ryosuke、Nakayama Ryo、Nojima Masataka、Kondo Kosuke、Gomi Yoshiki、Tsunematsu Honoka、Goto Kohei、Miyamoto Licht、Funamoto Masafumi、Denda Masaya、Ishizawa Keisuke、Otaka Akira、Fujino Hiromichi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 153 ページ: 232～242
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.10.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial activation and fibrotic changes are impeded by laminar flow-induced CHK1-SENP2 activity through mechanisms distinct from endothelial-to-mesenchymal cell transition (2023)
  • 著者名/発表者名: Nguyen MTH、Imanishi M、Li S、Chau K、Banerjee P、Velatooru LR、Ko KA、Samanthapudi VSK、Gi YJ、Lee L-L、Abe RJ、McBeath E、Deswal A、Lin SH、Palaskas NL、Dantzer R、Fujiwara K、Borchrdt MK、Turcios EB、Olmsted-Davis EA、Kotla S、Cooke JP、Wang G、Abe J-I、Le NT
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1187490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aerobic Exercise Alters the Melanoma Microenvironment and Modulates ERK5 S496 Phosphorylation (2023)
  • 著者名/発表者名: Savage Hannah、Pareek Sumedha、Lee Jonghae、Ballaro Riccardo、Conterno Minussi Darlan、Hayek Karma、Sadullozoda Mumina、Lochmann Brooke S.、McQuade Jennifer L.、LaVoy Emily C.、Marmonti Enrica、Patel Hetal、Wang Guangyu、Imanishi Masaki、Kotla Sivareddy、Abe Jun-ichi、Schadler Keri
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 11 ページ: 1168～1183
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An ERK5-NRF2 Axis Mediates Senescence-Associated Stemness and Atherosclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe J-I、Imanishi M、Li S et al. and Kotla S
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 133 ページ: 25～44
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.122.322017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 5-FU膵がん細胞増殖抑制効果に対する低酸素-PARPシグナルの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、山下竜介、福島圭穣、近藤宏祐、中山涼、常松保乃加、井上貴久、後藤廣平、船本雅文、藤野裕道、池田康将、土屋浩一郎
  • 学会等名: 第52回心脈管作動物質学会
• [学会発表] TCGAがんゲノムビッグデータとGEOトランスクリプトームデータとの統合解析による膵がん治療標的候補遺伝子の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 五味 義輝, 今西 正樹, 井上 貴久, 福島 圭穣, 山下 竜介, 中山 涼, 野島 雅孝, 近藤 宏祐, 澤村 貴哉, 常松 保乃加, 後藤 廣平, 宮本 理人, 船本 雅文, 藤野 裕道, 池田 康将, 土屋 浩一郎
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [学会発表] PARP阻害剤は低酸素環境下において生じる5-FU治療効果の減弱を回復させる (2023)
  • 著者名/発表者名: 澤村 貴哉, 今西 正樹, 福島 圭穣, 山下 竜介, 近藤 宏祐, 中山 涼, 五味 義輝, 常松 保乃加, 井上 貴久, 後藤 廣平, 宮本 理人, 船本 雅文, 藤野 裕道, 池田 康将, 土屋 浩一郎
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [学会発表] TCGAがんゲノムビッグデータによる膵がん悪性化因子の網羅的探索と腫瘍血管新生の寄与についての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 井上 貴久, 福島 圭穣, 五味 義輝, 檜垣 良也, 野島 雅孝, 近藤 宏祐, 澤村 貴哉, 山下 竜介, 中山 涼, 常松 保乃加, 後藤 廣平, 宮本 理人, 船本 雅文, 藤野 裕道, 池田 康将, 土屋 浩一郎
  • 学会等名: 第53回日本心脈管作動物質学会年会