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架橋多環式天然物wickerol類は、北里研究所における抗インフルエンザ活性物質の探索により見出された新規ジテルペノイドである。これらの天然物は、イヌ腎臓由来MDCK細胞のA型H1N1インフルエンザウイルスに対して、既存薬であるアマンダジンを超える活性を示すことから有望なシード化合物として期待されている。当該研究課題においては、ウイルス感染症のパンデミックに迅速に対応するため、抗ウイルス活性物質の化合物ライブラリー構築のための基盤となるwickerol類の合成経路の確立に着手してきた。本天然物の合成戦略においては、天然物の逆合成解析において行われる通例から逸し、三次元構造的複雑性を維持したまま分子の簡易化を行うアプローチを提唱し実際に研究を展開した。
まず前年度である2022年度においては、標的天然物の有する三次元構造的複雑性を維持した出発原料として選定したカンファーの変換法について検討を行い、鍵となる分子構築に必要である官能基の導入法をそれぞれ見出した。2023年度においては、まずモデル基質を用いて、鍵であるオキシラジカル生成からの炭素－炭素結合開裂に続く環再構築反応についての検討を行った。既知の条件を参考として、種々検討の結果、望む反応が進行する条件を見出した。そこで、実際の天然物合成に必要な官能基を揃えた前駆体の合成に着手し、カンファーからCーH酸化反応と３度の炭素－炭素形成反応によってその合成を完了した。前駆体合成の最終工程において基質特異的な予期せぬ副反応が併発し、量的供給を含めて困難が生じる結果であったが、経路最適化によって実際の鍵反応に必要な全ての官能基を揃えた化合物の合成を行うことができた。本研究では、キラルプールとして安価で入手容易であるが、分子特異的な反応性によって天然物合成における原料としては汎用性の低かったカンファーの様々な官能基化法を見出すに至った。
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