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2022 年度 実施状況報告書

新規抵抗性経路の網羅的同定と解除による免疫治療抵抗性癌の克服と、分子機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K20758
研究機関京都大学

研究代表者

伊藤 能永  京都大学, 医生物学研究所, 教授 (60614013)

研究期間 (年度) 2022-08-31 – 2024-03-31
キーワードがん免疫療法 / 治療抵抗性がん / オートファジー / TNFシグナル経路 / T細胞
研究実績の概要

本研究では、T細胞によるMHC-I欠損抵抗性がん細胞の殺傷を可能にするような新しい分子経路がないか、ゲノムワイドCRISPRスクリーニングを用いて探索した。T細胞標的抗原であるOVAを発現したがん細胞と、MHC-I欠損がん細胞の共培養系を用意した。MHC-I欠損がん細胞(Cas9タンパクを強制発現)にゲノムワイドのガイドRNAライブラリーを導入しておき、OVA特異的活性化T細胞を共培養系に加えた。その結果、T細胞標的抗原OVA発現がん細胞はOVA特異的T細胞によって認識され殺傷される。周囲に存在するMHC-I欠損がん細胞はT細胞には認識されないが、炎症環境に対する感受性の違いによって数が増減する。このようなスクリーニングによって、オートファジーとTNFシグナル経路を標的として見出した。実際にRnf31遺伝子(TNFシグナル経路)とAtg5遺伝子(オートファジー関連遺伝子)を不活化すると、MHC-I欠損がん細胞がT細胞由来サイトカインに対して感受性化しアポトーシスによって死滅することが分かった。その分子機序として、オートファジーを阻害することで、サイトカインによる腫瘍細胞のアポトーシス誘導が増強されること、また、アポトーシスに陥ったMHC-I欠損がん細胞は、樹状細胞によってT細胞に対して効率よく交差提示され、結果として腫瘍に浸潤するIFNgあるいはTNFa産生T細胞数を増加させることを見出した。さらにMHC-I欠損がん細胞を有するがんであっても、TNFシグナル経路とオートファジー双方を薬物あるいは遺伝子操作により阻害するとコントロール可能なことを明らかにした。本研究成果は、これまで制御の困難であった抵抗性がんの新たな治療戦略開発につながることが期待される。
本成果は、2023年2月に、国際学術誌「Cancer Discovery」にオンライン掲載された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

ゲノムワイドCRISPRスクリーニングによって抵抗性への関与を見出した、オートファジーとTNFシグナル経路について、試験管内、生体内の検討により、抵抗性を上げる分子機序を明らかにすることができた。さらにその結果を論文発表することができたため。

今後の研究の推進方策

ゲノムワイドCRISPRスクリーニングで特定した、免疫療法への抵抗性を上げる他の分子経路についての検討を進める。
また、これまでに見出した抵抗性分子経路の、転移巣形成への関与についても検討する。

次年度使用額が生じた理由

海外研究室との共同研究により、実験計画が予想以上に進展したため次年度使用額が生じた。
今後は、これまでにスクリーニングで見出した免疫療法抵抗性に関わる分子経路のうち、これまで検討して来なかった経路について、抵抗性を高める機能の実証実験と抵抗性の分子機構解明を行う計画である。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2023 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Addressing Tumor Heterogeneity by Sensitizing Resistant Cancer Cells to T cell-secreted Cytokines2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga Ito, Deng Pan, Wubing Zhang, Xixi Zhang, Tiffany Y Juan, Jason W Pyrdol, Oleksandr Kyrysyuk, John G Doench, X Shirley Liu, Kai W Wucherpfennig
    • 雑誌名

      Cancer Discovery

      巻: - ページ: -

    • 査読あり / 国際共著
  • [備考]

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2023-02-24-6

  • [備考]

    • URL

      https://www.infront.kyoto-u.ac.jp/post-3875/

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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