新規抵抗性経路の網羅的同定と解除による免疫治療抵抗性癌の克服と、分子機序の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22K20758
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 伊藤 能永 京都大学, 医生物学研究所, 教授 (60614013)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• キーワード: 免疫療法抵抗性癌

研究成果の概要

本研究では、T細胞によるMHC-I欠損抵抗性がん細胞の殺傷を可能にするような新しい分子経路がないか、ゲノムワイドCRISPRスクリーニングを用いて探索した。オートファジーとTNFシグナル経路を標的として見出した。Rnf31遺伝子（TNFシグナル経路）とAtg5遺伝子(オートファジー関連遺伝子)を不活化すると、MHC-I欠損がん細胞がT細胞由来サイトカインに対して感受性化しアポトーシスによって死滅することが分かった。その分子機序として、オートファジーを阻害することで、サイトカインによる腫瘍細胞のアポトーシス誘導が増強されることを見出した。

自由記述の分野

免疫学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、治療抵抗性の原因の一つである腫瘍の不均一性に着目し、そこに含まれる抵抗性がん細胞のTNFシグナル経路とオートファジーを標的として不活性化することが、新たな治療戦略となりうることを示した。例えば、免疫チェックポイント阻害剤による治療を行う際に両経路に対する薬剤を併用すれば、MHC-I欠損がん細胞の増加による治療抵抗性がんの出現を抑えることができる可能性がある。