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Chimeric Antigen Receptor (CAR) T細胞療法は血液がんでは大きな成果が得られたが、T細胞内因性の障害に起因する治療効果の低下により、固形がんに対しては未だ十分な治療効果が認められてない。活性化されたCAR-T 細胞は持続的な刺激を受けて疲弊するため、 免疫記憶を確立することが難しい。一方、幹細胞様T細胞はメモリーT細胞による免疫記憶の根幹を担っており、生体内で強い増殖能力を示すことが知られている。CAR T細胞の幹細胞性の喪失や疲弊化は、固形癌を標的としたCAR T細胞療法の大きな障壁となっている。我々は、これらの課題を解決すべくCAR T細胞の疲弊化と幹細胞性に焦点を当て、ヒトCAR T細胞のリプログラミング法の開発に取り組んだ。本研究では、ヒトCAR T細胞は慢性抗原刺激によって、NR4A依存的な転写やエピジェネティクス制御を介して疲弊することを明らかとした。さらに、NR4Aの遺伝子欠損やドミナントネガティブNR4Aの遺伝子導入によって、疲弊抵抗性CAR T細胞を作製することに成功した。一方、我々が以前に開発した幹細胞様CAR T細胞誘導法の基礎的メカニズムについて調べた結果、ヒトCAR T細胞の幹細胞様プログラムはFOXO1によって制御されていることを明らかとした。上記のNR4A編集CAR T細胞およびFOXO1導入CAR T細胞は優れたミトコンドリア代謝を有しており、固形がんモデルマウスおいて強力な抗腫瘍効果を示した。以上より、疲弊化因子NR4Aの機能阻害および幹細胞様因子FOXO1の活性制御は、固形癌を標的としたCAR T細胞療法の開発戦略として極めて有望であると考えられる。
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