進行卵巣癌制御を目的とした癌微小環境を標的とする腹膜播種新規治療法の開発

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K20801
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 北見 和久 北里大学, 医学部, 助教 (50965986)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2025-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 腹膜播種 / 上皮間葉転換 / 中皮間葉転換 / ビタミンD

研究実績の概要

研究代表者はこれまでに、本来防御的な腹膜中皮細胞が、癌細胞由来のTGF-β1によって上皮間葉転換（EMT: epithelial-mesenchymal transition）を遂げ、癌促進的な癌関連中皮細胞（CAM: Cancer associated mesothelial cell）に変化することを見出した。またCAMが腹膜播種の癌微小環境に多数存在し、VEGF分泌を介した悪性腹水の生成や、fibronectin分泌を介した卵巣癌プラチナ耐性化、thrombospondin-1分泌を介した癌細胞接着の亢進に寄与することを明らかにした。
ビタミンDは、ビタミンD受容体（VDR）を介したカルシウム調節や骨代謝などの生命維持に欠かせない広範な生物学的作用を有しているが、遺伝子の代謝調節因子としても機能する。ビタミンDの癌抑制作用が注目されており、実際に、癌細胞の接着と浸潤を阻害し、腹膜環境内の腫瘍細胞に対する免疫反応を調節し、抗血管新生作用を発揮して、転移性腫瘍の増殖に不可欠な脈管形成を阻害する可能性があることが報告されている。我々は、ビタミンDが腹膜中皮細胞の正常化を介して卵巣癌腹膜播種の進行を抑制することを報告している。 ビタミンDは腹膜播種治療に有望な薬剤であるが、広範な生物学的作用を有するが故に、副作用の発現が問題となる。ビタミンDには多数の代謝産物があるが、その生物学的作用そのほとんどは未解明のままである。そこで我々は、ビタミンD関連化合物が中皮細胞のEMTを阻害し、卵巣癌腹膜播種形成を抑制するか検討したところ、副作用を軽減しながら、ビタミンDと同様に癌抑制作用を示すことを明らかにした。ビタミンDの癌微小環境に癌免疫の調節作用も報告されており、今後、抗癌剤や免疫チェックポイント阻害薬等の薬剤との組み合わせによる治療効果を検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

卵巣癌患者の大網検体から、表層の腹膜中皮細胞をレーザーマイクロダイセクションにて抽出し、プロテオーム解析に提出する予定であったが、腹膜播種を伴う大網表面の癌細胞と腹膜中皮細胞を区別することが困難で、解析に提出できていない。

今後の研究の推進方策

腹膜中皮細胞の恒常性を維持する蛋白を同定し、その機能についてin vitro, in vivoにて解析中である。その蛋白の機能と腹膜中皮細胞の恒常性維持メカニズムの解明を通して、癌を寄せ付けない中皮細胞を含む、癌抑制的腹腔内環境を維持する治療の開発を目指す。

次年度使用額が生じた理由

所属施設の異動もあり、研究が中断したために次年度使用額が生じた。今後の推進方策に記載の通り、腹膜中皮細胞の恒常性維持メカニズムの解明を通して、癌抑制的腹腔内環境を維持する治療の開発を目指す。具体的には、我々が着目する蛋白・遺伝子の発現抑制と強制発現株を用いた細胞実験、ノックアウトマウスを用いた動物実験と各種抗癌剤を用いて、その蛋白の腹膜環境における役割と作用機序を解明する。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-associated fibrosis: a unique mechanism promoting ovarian cancer metastasis and peritoneal dissemination (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Fujimoto, Masato Yoshihara, Raymond Rodgers, Shohei Iyoshi, Kazumasa Mogi, Emiri Miyamoto, Sae Hayakawa, Maia Hayashi, Satoshi Nomura, Kazuhisa Kitami, Kaname Uno, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Yoshihiko Yamakita, Akihiro Nawa, Atsushi Enomoto, Carmela Ricciardelli, Hiroaki Kjiyama
  • 雑誌名: Cancer and Metastasis Reviews 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10555-024-10169-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 Provides New Treatment Approach to Preventing Peritoneal Dissemination in Ovarian Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Kaname Uno, Yoshihiro Koya, Masato Yoshihara, Shohei Iyoshi, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Emiri Miyamoto, Kazumasa Mogi, Hiroki Fujimoto, Yoshihiko Yamakita, Xinhui Wang, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 ページ: 1626
  • DOI: 10.3390/ijms25031626.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腫瘍促進的腹膜環境の正常化を標的とした難治性卵巣癌に対する新規治療戦略の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 北見和久、吉原雅人、梶山広明
  • 雑誌名: 日本婦人科腫瘍学会雑誌 巻: 43 ページ: 102-110
  • DOI: 10.57291/jsgo.41.2_102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovarian cancer: Novel mechanisms and therapeutic targets regarding the microenvironment in the abdominal cavity (2023)
  • 著者名/発表者名: Masato Yoshihara, Shohei Iyoshi, Kazumasa Mogi, Kaname Uno, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Satoshi Nomura, Kazuhisa Kitami, Hiroaki Kajiyama
  • 雑誌名: The journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 49 ページ: 2620-2628
  • DOI: 10.1111/jog.15756
  • 査読あり / オープンアクセス