肺における血管性転移ニッチ因子群の機能解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K20818
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 本宮 綱記 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (30628920)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• キーワード: がん転移 / 抗がん剤抵抗性 / 乳がん / 血管性ニッチ / がん微小環境

研究実績の概要

これまでに、乳がん肺転移における肺血管性ニッチ候補因子として９因子を同定している。そのうち、本年度は分泌型蛋白質SERPINE1に着目して解析を行った。乳がん肺転移を有するマウスに抗がん剤パクリタキセルを投与した際、肺転移巣において顕著なアポトーシスが誘導される。しかし、肺血管内皮細胞の転移巣への侵入度に依存して、パクリタキセル誘導性アポトーシスは阻害された。このことは、肺転移巣において肺血管内皮細胞が乳がん細胞の抗がん剤抵抗性を誘導している可能性が考えられた。
これまでに、乳がん肺転移における肺血管性ニッチ候補因子として９因子を同定している。既存データベースを用いた解析から、それらのうち特にSERPINE1が抗がん剤抵抗性に関与している可能性が考えられた。実際、リコンビナントSERPINE1を用いて乳がん細胞を刺激することで、パクリタキセルに対する抵抗性が向上した。このことから、乳がん肺転移が起こった際に、肺血管内皮細胞が活性化されてSERPINE1を分泌することで、転移乳がん細胞の抗がん剤抵抗性に寄与していると考えられる。
さらに、転移巣において肺血管内皮細胞でSERPINE1が発現するメカニズムについても解析を進めた。転移巣では血管透過性が亢進することがこれまでに報告されている。また、転移肺より単離した肺血管内皮細胞の遺伝子発現解析から、細胞-細胞間接着が著しく低下していることが確認された。そこで、細胞-細胞間接着の低下によって活性化されるシグナル伝達分子であるYAP-TEADに着目したところ、TEADのノックダウンによって、SERPINE1の発現は抑制された。このことから、転移が引き起こされた際に、血管透過性が亢進し、それに伴って肺血管内皮細胞でYAP-TEADが活性化されることによってSERPINE1の発現が上昇することが示された。

研究成果

• [国際共同研究] Moffit Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Moffit Cancer Center
• [雑誌論文] Mitochondrial one-carbon metabolic enzyme MTHFD2 facilitates mammary gland development during pregnancy (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Yuming、Hongu Tsunaki、Nishimura Tatsunori、Takeuchi Yasuto、Takano Hiroshi、Daikoku Takiko、Yao Ryoji、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 674 ページ: 183～189
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.06.074
  • 査読あり
• [雑誌論文] FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters (2023)
  • 著者名/発表者名: Li,Nishimura,Takeuchi,Hongu,Wang,Shiokawa,Wang,Hirose,Sasahara,Yano M,Ishikawa,Inokuchi,Ota,Tanabe,Tada K,Akiyama,Cheng,Liu,Yamashita,Sugano S,Uchida,Chiba,Asahara,Nakagawa,Sato ,Miyagi,Shimamura,Nagai,Kanai,Katoh,Nomura,Nakato,Suzuki,Tojo,Voon,Ogawa,Okamoto,Foukakis,Gotoh
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 133 ページ: -
  • DOI: 10.1172/JCI166666
  • 査読あり
• [学会発表] 乳がん細胞はミトコンドリア内1炭素代謝酵素MTHFD1Lを用いて肺転移を起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、楠木啓主、西村建徳、竹内康人、後藤典子
  • 学会等名: 第9回 がんと代謝研究会
• [学会発表] テネイシンCはマクロファージと肺血管内皮細胞の連続的な活性化を介して肺血管性転移ニッチ形成を誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 本宮 綱記、Pein Maren、Insua-Rodriguez Jacob、Meier Jasmin、Decker Kristin、Descot Arnaud、Trumpp Andreas、Riedel Angela、後藤 典子、Oskarsson Thordur
  • 学会等名: 第32回 日本がん転移学会
• [学会発表] 乳がん転移ニッチにおける アンジオクラインの役割とその制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、後藤典子、Oskarsson Thordur
  • 学会等名: 第13回 シグナル伝達ネットワーク研究会
• [学会発表] 転移ニッチにおける アンジオクラインの役割とその制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、後藤典子、Oskarsson Thordur
  • 学会等名: 第7回 転移シグナル研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん細胞はミトコンドリア内1炭素代謝酵素MTHFD1Lを用いて肺転移を起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、楠木啓主、Yuming Wang、西村建徳、竹内康人、後藤典子
  • 学会等名: 第33回 日本サイトメトリー学会
• [学会発表] 乳がん幹細群における1細胞ゲノム変異解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、楠木啓主、西村建徳、後藤典子
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌肺転移における 血管性ニッチの役割とその制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、後藤典子、Oskarsson Thordur
  • 学会等名: 第143年会 日本薬学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] がんゲノムペディア (2024)
  • 著者名/発表者名: 本宮綱記、後藤典子
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 羊土社