| 研究課題/領域番号 |
22K20833
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
森本 健司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00768806)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| キーワード | 治療抵抗性 / KRAS-G12C変異 / 非小細胞肺癌 |
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| 研究実績の概要 |
KRAS-G12C変異陽性肺癌の治療抵抗性に関わる蛋白：AXLを、siRNAライブラリーを使用することで見出した。複数のKRAS-G12Cへに陽性肺癌細胞株でAXLが重要であることを確認している。また、AXL阻害薬を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。AXLが活性化する機構として、既報でAXLとの関連が示唆されているYAPに注目した。KRAS-G12C阻害薬投与により、YAPが活性化することやAXLのリガンドである、GAS6が増加することを確認し、YAP-GAS6を介したAXLシグナル活性化がKRAS-G12C阻害剤に対する初期治療抵抗性を誘導することを明らかにした。in Vivoモデルにおいて、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による抗腫瘍効果が得られることを評価した。KRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株にKRAS-G12C阻害薬を長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではKRAS-G12C阻害薬による細胞増殖阻害効果が低下しており、AXL蛋白の発現が上昇していても、親株と比べてAXL阻害薬の併用効果が低下していた。
本研究によって、KRAS-G12C阻害薬の初期治療抵抗性に関わる蛋白が明らかになった。治療抵抗性に関わるAXLを初期から阻害することにより、KRAS-G12C阻害薬の治療効果を上昇させ、耐性化までの期間を遅らせることができる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
KRAS-G12C変異陽性肺癌の治療抵抗性に関わる蛋白：AXLを、siRNAライブラリーを使用することで見出した。AXLを阻害する薬剤を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。in Vivoモデルにおいても、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による、抗腫瘍効果を確認している。KRAS-G12C阻害薬をKRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株に長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではAXL蛋白の発現が上昇していても、親株時と比べて、AXL阻害薬の併用効果が低下していることが明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに得られた知見をまとめて、学会での報告を行う。
報告にあたり、不足していると考えられるデータの追加実験・検証を行う。
また、論文化を並行して行う。
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