分子標的薬の初期抵抗性に関わるキナーゼシグナル伝達の解明とその克服治療法開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K20833
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 森本 健司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00768806)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• キーワード: 治療抵抗性 / KRAS-G12C変異 / 非小細胞肺癌

研究実績の概要

AXL高発現のKRAS-G12C変異陽性肺癌において、AXLシグナルがKRAS-G12C阻害薬に対する治療抵抗性に関与することを明らかにした。また、AXL阻害薬を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。AXLが活性化する機構として、既報でAXLとの関連が示唆されているYAPに注目した。KRAS-G12C阻害薬投与により、YAPが活性化することやAXLのリガンドである、GAS6が増加することを確認し、YAP-GAS6を介したAXLシグナル活性化がKRAS-G12C阻害剤に対する初期治療抵抗性を誘導することを明らかにした。in Vivモデルにおいて、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による抗腫瘍効果が得られることを評価した。KRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株にKRAS-G12C阻害薬を長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではKRAS-G12C阻害薬による細胞増殖阻害効果が低下しており、AXL蛋白の発現が上昇していても、親株と比べてAXL阻害薬の併用効果が低下していた。
本研究によって、KRAS-G12C阻害薬の初期治療抵抗性に関わる分子メカニズムのひとつが明らかになった。治療抵抗性に関わるAXLを初期から阻害することにより、KRAS-G12C阻害薬
の治療効果を上昇させ、耐性化までの期間を遅らせることができる可能性がある。
本研究結果は、国際科学雑誌 "Cancer Letters"に掲載された。（Cancer Lett. 2024 Apr 10;587:216692.）

研究成果

• [雑誌論文] AXL signal mediates adaptive resistance to KRAS G12C inhibitors in KRAS G12C-mutant tumor cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Kenji Morimoto, Tadaaki Yamada, Soichi Hirai et al.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 587 ページ: 216692～216692
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AXL activation promotes adaptive resistance to KRAS-G12C inhibitors in KRAS-G12C-mutated non-small cell lung cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Kenji Morimoto; Tadaaki Yamada; Soichi Hirai; Yuki Katayama; Kei Kunimasa; Takaaki Sasaki; Makoto Nishida; Satoshi Watanabe; Shinsuke Shiotsu; Hisanori Uehara; Koichi Takayama
  • 学会等名: AACR2024
  • 国際学会
• [学会発表] AXLシグナル活性化によるKRAS-G12C阻害薬の初期治療抵抗性機構の解明と治療法開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森本健司, 山田忠明, 平井聡一, 片山勇輝, 國政啓, 佐々木高明, 西田真, 渡部聡, 塩津伸介, 西岡直哉, 矢野聖二, 上原久典, 徳田深作, 髙山浩一
  • 学会等名: 第64回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Adaptive resistance to KRAS-G12C inhibitors through AXL activation in KRAS-G12C mutant tumor cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenji Morimoto, Tadaaki Yamada, Soichi Hirai, Yuki Kayama, Seiji Yano, Mano Horinaka, Toshiyuki Sakai, Shinsaku Tokuda, Koichi Takayama
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術集会