白質脳症をきたす変異型TREX1によるDNA損傷毒性誘導機序とその抑制分子の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22K20882
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 安藤 昭一朗 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (10918428)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• キーワード: RVCL-S / TREX1 / DNA二本鎖切断損傷 / 相同組換え修復 / 細胞老化

研究成果の概要

我々は、RVCL-Sの病態機序が、DNA損傷またはその修復経路の異常であると仮説を立て、検証を行った。その結果、RVCL-S型変異TREX1が、酵素活性と核内局在性依存的にDNA二本鎖切断損傷（DSB）を引き起こし、細胞老化をきたすことを見出した。
また、RVCL-S型変異TREX1が、DSBの修復に寄与する、相同組換え修復（HDR）を障害することを発見した。重要な点は、通常TREX1の発現は極めて低く制御されているが、患者組織では高発現しており、TREX1の発現は、細胞老化関連分泌形質(SASP)により誘導されることである。

自由記述の分野

脳神経内科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

RVCL-S型変異TREX1がHDR抑制による二本鎖DNA切断修復異常によるDNA損傷毒性をきたすという病態機序仮説は、現在我々のみが保有する新規のものであり、学術的意義が高い。この病態機序仮説をもとに、これまで疾患修飾療法が全く存在しなかったRVCL-Sに対して、新規の治療戦略を提案することが可能である。RVCL-Sは希少疾患ではあるが、常染色体顕性遺伝性疾患であり、本疾患の治療可能性を見出すことは、社会的意義が大きい。