胎児発育不全における腸管機能障害をもたらす分子機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K20935
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 市瀬 茉里 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60954849)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• キーワード: 胎児発育不全 / 消化管機能 / 妊娠高血圧腎症

研究実績の概要

胎児発育不全(fetal growth restriction: FGR)は、胎盤機能不全を主たる原因とし、新生児期の消化管機能障害や成人期の生活習慣病との関連が知られている。腸管は、生後の栄養摂取において中核的機能を担う臓器であるが、FGRにおける腸管の組織・分子学的異常については、十分な解明がされていない。
腸管機能障害の最重症型である壊死性腸炎については、その原因が臨床的・基礎的に研究されてきた。今回我々は、胎便関連性イレウス・限局性小腸腸穿孔・NECを包括し広義の腸管機能障害と定義し、119例の早産児のうち22例（18.5％）に腸管機能障害を認め、FGRは腸管機能障害群で有意に頻度が高い（p=0.045 OR 2.67）ことを示した。
また、FGR・妊娠高血圧腎症を呈するモデルマウスを作成し、その胎仔小腸を摘出した。FGRマウスではコントロールマウスに比して、腸管の長さが短く、免疫染色の結果、腸管上皮分泌細胞が少なく、Ki67陽性の増殖能を有する構成細胞の分布から、未熟な状況であることが確認された。さらに、RNAseqにより網羅的遺伝子発現解析を行なった。その結果同定された226個の発現が異なる遺伝子に対してpathway解析を行い、ラクトトランスフェリンをはじめとする腸管免疫や外部抗原への粘膜免疫に関与する遺伝子がFGRマウスでは低下していることが明らかになった。FGR及びコントロールマウスに腸炎を起こし、組織学的障害に差が出るか、RNAseqで同定された候補分子による治療効果を検証している。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Grem1-lineage chondrogenic progenitor cells causes osteoarthritis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ng Jia Q.、Jafarov Toghrul H.、Little Christopher B.、Wang Tongtong、Ali Abdullah M.、Ichinose Mari、Whittle Samuel、Suzuki Nobumi、Wang Timothy C.、Haynes David R.、Menicanin Danijela、Gronthos Stan、Worthley Daniel L.、Woods Susan L.、Mukherjee Siddhartha
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 6909
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42199-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of autotaxin by oxidative stress via Nrf2 activation: A novel insight into the compensation mechanism in preeclamptic placenta (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa Manami、Nagamatsu Takeshi、Kurano Makoto、Misumi Fumi、Taguchi Ayumi、Akiba Naoya、Ichinose Mari、Kumasawa Keiichi、Iriyama Takayuki、Fujii Tomoyuki、Yatomi Yutaka、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Reproductive Immunology 巻: 160 ページ: 104153～104153
  • DOI: 10.1016/j.jri.2023.104153
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Engineered bacteria detect tumor DNA (2023)
  • 著者名/発表者名: Cooper Robert M.、Wright Josephine A.、Ng Jia Q.、Goyne Jarrad M.、Suzuki Nobumi、Lee Young K.、Ichinose Mari、Radford Georgette、Ryan Feargal J.、Kumar Shalni、Thomas Elaine M.、Vrbanac Laura、Knight Rob、Woods Susan L.、Worthley Daniel L.、Hasty Jeff
  • 雑誌名: Science 巻: 381 ページ: 682～686
  • DOI: 10.1126/science.adf3974
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Possible risks and benefits of adenomyomectomy on pregnancy outcomes: a retrospective analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sayama Seisuke、Iriyama Takayuki、Hashimoto Ayako、Suzuki Kensuke、Ariyoshi Yu、Yano Eriko、Toshimitsu Masatake、Ichinose Mari、Seyama Takahiro、Sone Kenbun、Kumasawa Keiichi、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: AJOG Global Reports 巻: 3 ページ: 100265～100265
  • DOI: 10.1016/j.xagr.2023.100265
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differences in the incidence of obstetric complications depending on the extent and location of adenomyosis lesions (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Ayako、Iriyama Takayuki、Sayama Seisuke、Okamura Asuka、Kato Kosuke、Fujii Tatsuya、Kubota Kaori、Ichinose Mari、Sone Kenbun、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: 36 ページ: Epub
  • DOI: 10.1080/14767058.2023.2226789
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Fetal growth restriction with Doppler abnormality predisposes postnatal intestinal disorder in preterm infants (2023)
  • 著者名/発表者名: 大谷 知廣, 市瀬 茉里，有吉 悠，利光 正岳，佐山 晴亮，瀬山 貴博，熊澤 惠一， 入山 高行，廣田 泰，大須賀 穣
  • 学会等名: 第76回日本産婦人科学会学術講演会