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近年、環境要因により肥満者が急増している。そこで環境要因に応答性のある生体内機構であるDNAメチル化修飾に注目した研究を行った。視床下部室傍核におけるチロシン水酸化酵素（Th）遺伝子が肥満と関連してDNAメチル化修飾酵素の重要な標的となっていることを示唆する結果を以前に得ている。そこで本研究では、Th遺伝子のDNAメチル化修飾の操作の試みとTh遺伝子を発現する細胞である室傍核ドーパミンニューロンの役割の解析を行った。エピゲノム編集により培養細胞においてTh遺伝子プロモーター領域のDNA脱メチル化を誘導することができた。また、マウス個体レベルで細胞群特異的なDNA脱メチル化の誘導を行うための実験ツールの導入を行うことができた。今後、個体レベルでエピゲノム編集を行い表現型の解析を行う予定である。室傍核ドーパミンニューロンの役割の解析については、室傍核特異的Th欠損マウスを用いた摂食行動の解析や、Th-CreマウスやTh-FLPoマウスを用いたDREADDやファイバーフォトメトリーによる解析を行った。室傍核ドーパミンニューロンは、食事中盤の摂食亢進に働いていた。一回の食事の中で繰り返される短期の摂食行動パターンの詳細を探索期・消費期・食事終了期に分けて調べると、消費期に活性化されていることが明らかになった。視覚弁別試験を用いて探索行動を調べると、室傍核ドーパミンニューロンは探索行動を低下させる働きをしていることが明らかになった。また、逆行性トレーサーなどを用いた投射先の解析により、外側手綱核などが重要な投射先であることが明らかになった。本研究により、室傍核ドーパミンニューロンのDNAメチル化修飾操作につながる実験を行うことができた。また、室傍核ドーパミンニューロンの摂食行動における役割を明らかにできた。これらは、食欲の調節機構や肥満発症機構の解明につながる可能性がある。
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