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2023 年度 実績報告書

ミトコンドリア病治療法確立を目指したエネルギー代謝の化学的制御研究

研究課題

研究課題/領域番号 22KF0400
配分区分基金
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

吉田 稔  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, グループディレクター (80191617)

研究分担者 SARI NURMILA  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
キーワードミトコンドリア病 / 解糖系 / TLAM / iPS細胞
研究実績の概要

ミトコンドリア病で最も重篤な類型であるLeigh脳症の原因遺伝子変異(Ndufs4 KO)を導入した疾患iPS細胞をゲノム編集で作製した。Ndufs4 KO iPS細胞から分化誘導した線維芽細胞において、TLAM投与がミトコンドリア呼吸を向上することを細胞外フラックスアナライザーで確認した。神経幹細胞に分化誘導した際も同様の呼吸の向上がみられた。Ndufs4 KO神経幹細胞では、野生型に比べてミトコンドリアネットワークが長くなり、分岐が複雑化した。TLAMの投与により、ミトコンドリアネットワークが野生型細胞の表現型に近づいた。神経幹細胞を神経細胞に分化させると、Ndufs4 KO神経幹細胞では多くの細胞で細胞死が生じた。TLAMを加えると、細胞死は起こらず、正常神経幹細胞と同等に神経細胞に分化した。また、ミトコンドリア病の症状を呈するNdufs4 KOマウスの寿命がTLAM投与により延長し、運動協調性も改善した。メタボローム解析によりTLAMが糖の流れを解糖系からペントースリン酸経路に変えることが示された。以上から、TLAM投与は解糖系酵素PFK1を阻害することでミトコンドリアの機能改善につながることが示唆される。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023

すべて 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件)

  • [学会発表] Enhancing Mitochondrial Function and Alleviating Disease Phenotypes in iPSC-Derived Mitochondrial Disease Patients with the Glycolysis Inhibitor Tyrpolinamide2023

    • 著者名/発表者名
      Sari N, Ito T, Yoshida M.
    • 学会等名
      The CiRA 2023 International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Tryptolinamide, a glycolysis shifter compound toward oxidative phosphorylation (OXPHOS), improves mitochondrial dysfunction and disease phenotypes2023

    • 著者名/発表者名
      Sari N, Ito T, Yoshida M
    • 学会等名
      Asian Symposium on Medicinal Plants, Spices, and Other Natural Products (ASOMPS) XVIII
    • 国際学会

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公開日: 2024-12-25  

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