|
オクタカルボキシ鉄フタロシアニンと酸素を用いた、トリプトファン選択的なペプチドの二量化反応を開発した。これまでの検討により、独自に開発した酸化的二量化反応がシステインとセレノシステインを除く全ての生体構成アミノ酸に適用可能であり、他の酸化反応に比べて高い化学選択性を有することを見出した。また、開発した手法は、トリプトファンがペプチド鎖のC末端、N末端、内部のいずれに位置していても、対応する二量化体を与えることを明らかにした。この際、トリプトファンが二量化したヘキサペプチドの結晶化に成功し、X線結晶構造解析により、本反応で得られる二量体が三次元的に広がった特異な構造を有することを明らかにした。
次に、上述した本反応がもつ優れた汎用性を活かし、トリプトファンを含有するさまざまな生理活性ペプチドの二量化を試みた。その結果、鎖状ペプチドや環状ペプチド、分子量が1000を超える中分子ペプチドなど、多様な生理活性ペプチドの二量化に成功した。以上の成果は、国際的な学術誌であるAngew. Chem. Int. Ed.誌に受理され、学術的な評価を受けた。その後、さらなる汎用性の拡大を目指し、より分子量が大きなトリプトファン含有タンパク質の二量化反応への応用を試みた。しかしながら、現時点でタンパク質の二量化の進行は確認できていない。
続いて、インドールのヘテロ二量化反応の開発に取り組んだ。検討の結果、インドールN1位にメチル基を有する基質と無置換の基質を組み合わせることで、ホモ二量体のみならず、ヘテロ二量体も得られることを見出した。
本研究成果は、トリプトファンを標的としたペプチドの新たな化学修飾法の基盤技術となりうることを示しており、近年新たな創薬モダリティーとして注目を集めるペプチド医薬品の創出への応用が期待される。
|
