| 研究課題/領域番号 |
22J11987
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
三澤 知香 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-22 – 2024-03-31
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| キーワード | 細胞外小胞 / 糖鎖 / 細胞老化 / がん微小環境 |
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| 研究実績の概要 |
がん微小環境において放射線療法や化学療法のような外的ストレスや、肥満や慢性炎症のような内的ストレスは、がん細胞と間質細胞の両方に細胞老化を誘導する。体内で老化した細胞は炎症性蛋白質やエクソソームなどの細胞外小胞の分泌が亢進することが知られており、老化細胞が分泌する細胞外小胞が、がんの進展を助長することが明らかとなっている。これまでの予備実験の結果から、老化細胞由来の細胞外小胞はいくつかの特徴的な糖鎖修飾があり、膵がん細胞や血管内皮細胞に取り込まれやすいことが明らかになった。しかし、その詳細な分子機構は不明である。そこで本研究では、老化細胞由来の細胞外小胞の糖鎖修飾に着目し、それらが優先的に受容細胞に取り込まれる分子機構を解明し、その機能解析を行うことでがんを含めた加齢性疾患の制御の方策を得ることを目指す。若い細胞由来の細胞外小胞と老化細胞由来の細胞外小胞では、どのような糖鎖修飾の違いがあるのかを調べるために、細胞外小胞の表層糖鎖構造を網羅的に解析することが可能であるレクチンアレイを用いて若い細胞と老化細胞の細胞外小胞の糖鎖を解析した結果、その糖鎖プロファイルが著しく変化していることを明らかにした。さらに、これまでに老化細胞由来の細胞外小胞で糖鎖修飾が増加している蛋白質を3種類を同定しているため、これが細胞外小胞の取り込みに重要であるかどうかを調べたところ、3種類のうち１つが取り込みに重要であることが明らかとなった。今後は老化細胞由来の細胞外小胞のがん微小環境における役割を解明するために、腫瘍を移植した免疫不全マウスに細胞外小胞を投与し、腫瘍の成長や転移に対する影響を評価する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
老化細胞由来の細胞外小胞で増加した糖鎖修飾が付加していると考えられる蛋白質を3種類を同定しており、これらが細胞外小胞の取り込みに重要であるかどうかを調べるために、それぞれの蛋白質をノックダウンした細胞外小胞を受容細胞に添加したところ、1種類の蛋白質において取り込みに重要であることが明らかとなり、そのタンパク質に付加している糖鎖が付加するアミノ酸の変異株を作製することにより、さらに詳細な解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
老化細胞由来の細胞外小胞のがん微小環境における役割を解明するために、腫瘍を移植した免疫不全マウスに細胞外小胞を投与し、腫瘍の成長や転移に対する影響を評価する。また、前述の細胞外小胞の取り込みに関与する蛋白質を欠損させた老化細胞由来細胞外小胞をがん細胞移植マウスに投与することによってその効果を評価する。
EVの糖鎖に関する研究は、解析手法、糖鎖修飾の改変や送達における技術的課題のためにタンパク質に限定されてきた。しかし、現在の日本におけるEVの糖鎖研究は質量分析法やレクチンブロット法を用いた網羅的なEVの表面糖鎖プロファイルの解析に留まっている。そこで、研究課題のさらなる研究のは発展のために、詳細な解析とがん治療への実装が可能であるオーストラリアのクイーンズランド大学化学工学部のJoy Wolfram准教授の研究室にてＥＶの糖鎖に関する研究を行い、世界をリードするＥＶの糖鎖解析技術を習得する予定である。
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