| 研究課題/領域番号 |
21J20696
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
坂元 寿輝弥 千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| キーワード | モノテルペノイドインドールアルカロイド / バイオインスパイアード反応 / 全合成 / ストリクトシジン / セコロガニン / イリドイド |
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| 研究実績の概要 |
令和４年度は、ミトラガイナ属アルカロイド類、ガイソシジン型アルカロイド類、β-カルボリン型アルカロイド配糖体類、ヘテロオリゴマー型イリドイド配糖体類の合成研究を行った。新規鎮痛薬としての期待が高まっているミトラガイナ属アルカロイド類の合成には、昨年度に報告したコリナンテイン型アルカロイド類の合成法を応用した。すなわち、4-メトキシ-(R)-シアノトリプタミンとセコロガニン誘導体を用いたジアステレオ選択的Pictet-Spenler反応、バイオインスパイアードな骨格変換を鍵工程としてミトラガイニンを含む3種のアルカロイドの合成を達成した。モノテルペノイドインドールアルカロイド生合成における第二の中間体であるガイソシジンの合成では、提唱されている生合成経路とは異なる独自考察した経路を実証し、ストリクトシジン誘導体から天然物アポガイソシジンを経由して全合成を達成した。また、前駆体となるセコロガニン誘導体を用いて骨格変換を行ったのちに、分子内でのPictet-Spengler反応を行うことで、ガイソシジンC3位における擬異性体であるビロカリンAを合成することにも成功した。β-カルボリン型アルカロイド配糖体類の合成では、シアノトリプタミンを利用した化学をさらに発展させることで単工程での天然物供給を目指した。すなわち、シアノトリプタミンを用いたPictet-Spengler反応ののち、シアノ基の脱離を引き金とする自動酸化により共役系の広がったβ-カルボリン構造を構築することに成功した。本合成では市販品から13工程以下で一挙に5種のβ-カルボリン型アルカロイド配糖体類を供給可能である。また、これまで行ってきたセコロガニンを起点とする生体模倣合成を応用することで、分子量1000を超えるヘテロオリゴマー型イリドイド配糖体類の合成にも成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和4年度はこれまでに引き続き、生合成を模倣した天然物群の樹形図型の合成を行った。本年度において合成を達成した天然物の総数はモノテルペノイドインドールアルカロイド、ヘテロオリゴマー型イリドイド配糖体類を含め計17種であり、うち12種は世界初の全合成である。また、これら天然物のすべては共通の合成中間体から誘導を行っており、当初掲げていた「天然物の樹形図型合成」を達成できていると言える。前年度までに合成した天然物と合わせた独自の天然物創薬ライブラリーの構築も進んでおり、現在進行形で生物活性スクリーニンングを展開している。中には有用な生物活性を示す天然物、及びその誘導体も見出されており、構造活性相関研究を展開中である。以上のように、当初の予定通り、新規医薬品候補化合物の探索に向けた天然物供給を進展させることができているため、おおむね順調に進展しているとさせていただいた。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度に引き続き、モノテルペノイドインドールアルカロイド類を基盤とする天然物創薬ライブラリーの幅を広げるためには、ストリクトシジンに続くさらなる樹形図の根あるいは節点の創生が必要である。当初は、ストリクトシジンから生合成される第二の中間体であるガイソシジンを次の節点として設定していたが、現段階におけるガイソシジンの総工程数は11段階と、その先の派生を展開する上では工程数に課題を残している。そこで令和5年度は、ガイソシジンの構造から着想を得た「擬天然物」を樹形図の新たな根として設定する。すなわち、ガイソシジンのN4-C21結合を意図的に結合させていない誘導体を合成し、酸化的分子内環化を鍵としてサルパギン型、アクアミリン型、ストリキノス型、エクエルシニジン型、マバクリン型の複雑骨格アルカロイド類の樹形図的派生を試みる。アクアミリン型アルカロイドについてはガイソシジンからの直接的な合成は未だ報告されていないものの、適切に修飾した擬天然物を用いることでこの問題を克服できる可能性がある。また、構築した天然物創薬ライブラリーの中から有用な生物活性が認められたものについて、引き続き構造活性相関研究を行い、新規医薬候補化合物としての価値を見出したいと考えている。
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