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薬剤耐性菌の脅威は世界的に広まっている。ペニシリンなどで知られるβ-ラクタム系抗菌薬は、臨床で広く用いられる。これらを加水分解する酵素であるβ-ラクタマーゼのうち、活性中心に亜鉛原子を持つメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)は、抗菌薬最後の砦と言われるカルバペネム系抗菌薬も分解し、多剤耐性菌の一因として危惧されている。病原細菌の薬剤耐性に関する問題は世界的に深刻であり、MBL阻害薬物の開発が急務である。本研究では、MBL阻害活性を示すヒット化合物の構造を改変し、MBL阻害活性の向上した新規化合物を創出した。
ヒット化合物をその構造から3領域に分け、それぞれの領域の構造最適化を並行して行った。その結果、2つの領域をそれぞれ改変した化合物でMBL阻害活性の向上が見られた。化合物の構造改変には、所属研究室の強みである計算機解析によるin silicoスクリーニングを活用した。市販のソフトウェアで数百から数千の構造改変案を作成したのち、所属研究室で独自に開発した分子力場計算プログラムを用いてドッキングシミュレーションを行い、誘導体を設計した。設計した化合物の有機合成を行い、in vitroによるMBL阻害活性の評価を行った。良好なMBL阻害活性を示した化合物については、MBLの一種であるIMP-1との共結晶を取得し、X線結晶構造解析により構造活性相関を明らかにした。その結果、合成した化合物は、MBL活性中心の金属イオンへの配位と、結合ポケットにおける疎水性相互作用がMBLとの結合に寄与していた。得られた構造活性相関の知見を基に、分子動力学シミュレーションを用いて、MBL阻害の詳細なメカニズムの解析を進めた。
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