「PSのクオリティ」に着目したPS合成酵素の機能解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22KJ0530
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 近江 純平 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• キーワード: ホスファチジルセリン / 赤血球 / DHA

研究実績の概要

令和4年度に行った細胞系列横断的なリピドミクス解析を通じて、PSS1支配型のPS脂肪酸分子種
（C32:0、C34:0、C34:1、C36:1、C36:2）ならびにPSS2支配型のPS脂肪酸分子種（C38:6、C40:6、C40:7）の分布がマウス血球系細胞において様々に分布していることを見出していた。令和5年度では、特にPSS2支配型のDHA含有型PS脂肪酸分子種に富むPS組成を示した赤血球に着目し、PS合成酵素の欠損マウスを用いた表現型解析を実施した。赤血球は骨髄内において造血幹細胞(LSK画分)、骨髄球系前駆細胞（CMP）、赤芽球/巨核球前駆細胞（MEP）、前赤芽球(Pro-E)、赤芽球（Ery）、網状赤血球（Ret）の分化系譜を経て血中へと放出され、その後赤血球へと成熟する。DHA-PSは赤血球系譜へと運命づけられるMEP段階から微増し、その後Pro-E、Eryへと分化する過程で急激に増加した。PSS1欠損時にはこれらのPS分子種組成における大きな変化は見られない一方で、PSS2欠損時にはDHA-PSが半減以下にまで減少し、代償的にPSS1支配型のPSが著増した。その結果、PS総量としては変化せず、PSの脂肪酸分子種の組成が変化することを見出した。そこで、血液学的パラメータを測定したところ、PSS2欠損マウスでは赤血球数の微減、ならびに赤血球体積の微増が観察された。次に、PSの質的な変化が及ぼす影響を網羅的に理解するための手がかりとして、網状赤血球のトランスクリプトーム解析、ならびに成熟赤血球膜画分（ゴースト膜）のプロテオーム解析を実施した。その結果、PSS2欠損時に有意に変動する遺伝子、ならびにタンパク質分子を数十種類同定した。これらの知見は、PSの脂肪酸分子種組成が赤血球の分子発現、ひいてはその細胞特性（機械的脆弱性、変形能）にまで影響を及ぼすことを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Structural basis for lysophosphatidylserine recognition by GPR34 (2024)
  • 著者名/発表者名: Izume Tamaki、Kawahara Ryo、Uwamizu Akiharu、Chen Luying、Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Kawana Hiroki、Hou Fengjue、Sano Fumiya K.、Tanaka Tatsuki、Kobayashi Kazuhiro、Okamoto Hiroyuki H.、Kise Yoshiaki、Ohwada Tomohiko、Aoki Junken、Shihoya Wataru、Nureki Osamu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15
  • DOI: 10.1038/s41467-024-45046-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphatidylserine synthesis controls oncogenic B cell receptor signaling in B cell lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Omi Jumpei、Kato Taiga、Yoshihama Yohei、Sawada Koki、Kono Nozomu、Aoki Junken
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 223 ページ: e202212074
  • DOI: 10.1083/jcb.202212074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidylserine induces necrosis in pressure overloaded male mouse hearts via G protein coupled receptor 34 (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugihara Ryuta、Taneike Manabu、Murakawa Tomokazu、Tamai Takahito、Ueda Hiromichi、Kitazume-Taneike Rika、Oka Takafumi、Akazawa Yasuhiro、Nishida Hiroki、Mine Kentaro、Hioki Ayana、Omi Jumpei、Omiya Shigemiki、Aoki Junken、Ikeda Kazutaka、Nishida Kazuhiko、Arita Makoto、Yamaguchi Osamu、Sakata Yasushi、Otsu Kinya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40201-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophospholipids and their producing enzymes: Their pathological roles and potential as pathological biomarkers (2023)
  • 著者名/発表者名: Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Kano Kuniyuki、Aoki Junken
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 246 ページ: 108415～108415
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108415
• [雑誌論文] Emerging roles of lysophosphatidylserine as an immune modulator (2023)
  • 著者名/発表者名: Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Uwamizu Akiharu、Aoki Junken
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 317 ページ: 20～29
  • DOI: 10.1111/imr.13204
  • 査読あり
• [学会発表] 膜リン脂質合成系・転送系によるがん細胞生存シグナルのチューニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 近江 純平、青木 淳賢
  • 学会等名: 第13回リピッド合同カンファレンス
• [学会発表] 免疫モジュレーターとしてのリゾホスファチジルセリンの機能 (2023)
  • 著者名/発表者名: 近江 純平、青木 淳賢
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会 シンポジウム講演
  • 招待講演