組織修復の遅延を仮説とする肺炎/誤嚥性肺炎の重症化因子の検索

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22KJ1445
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 磯野 俊仁 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• キーワード: 肺炎球菌 / 上皮成長因子受容体 / 好中球エラスターゼ / 肺胞上皮細胞 / 組織修復

研究実績の概要

肺炎の主な起因菌である肺炎球菌は，抗菌薬への耐性化が進行し，治療が困難となっている．そこで，肺炎球菌性肺炎の重症化機序を解明し，それに基づく新規治療法の開発が緊要と考えた．予備実験により，肺炎球菌感染マウスの肺胞洗浄液中に宿主の上皮成長因子受容体(EGFR)の断片を検出した．EGFRは細胞増殖を制御する膜タンパク質であり，通常細胞外に遊離しない．そこで肺炎球菌または肺炎で誘導される宿主の因子がEGFRを分解することで，EGFRとリガンドの結合が阻害され，肺組織修復が遅延するという仮説を立て，解析を行った．その結果，EGFRを分解する因子として宿主の好中球エラスターゼを同定した．エラスターゼによるEGFRの分解が肺胞上皮細胞におけるEGFRおよびその下流シグナルの活性化を抑制することを示した．また，エラスターゼはEGFRリガンドである上皮成長因子による肺胞上皮細胞の増殖を抑制することを示した．肺炎球菌性肺炎モデルマウスを用いた解析では，エラスターゼ阻害剤がEGFRの分解を抑制することを示した．一方で，肺炎球菌はEGFRの細胞外ドメインをアミノ酸配列レベルで分解することなく，同受容体の分子量を低下させることが示された．EGFRの分子量が低下するメカニズムとして，肺炎球菌が分泌するグリコシダーゼがEGFR細胞外ドメインの糖鎖修飾を分解する可能性が考えられた．そして肺炎球菌によるEGFRの分子量低下は、EGFRを介した細胞増殖を阻害することが示された．
以上の結果から，肺炎球菌は好中球からエラスターゼを漏出させ，漏出したエラスターゼはEGFRを分解する．最終的に肺炎により損傷した肺組織の修復を遅延させることが示された．また，肺炎球菌が分泌するグリコシダーゼはEGFRの糖鎖修飾を分解することで，肺胞上皮の修復を阻害すること示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Lipoprotein signal peptidase‐deficient <i>Streptococcus pneumoniae</i> exhibits impaired Toll‐like receptor 2‐stimulatory activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Hirayama Satoru、Isono Toshihito、Saito Rui、Yanagihara Katsunori、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 68 ページ: 155～159
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel macrolide?Del-1 axis to regenerate bone in old age (2024)
  • 著者名/発表者名: Sirisereephap K, Tamura H, Lim JH, Surboyo MDC, Isono T, Hiyoshi T, Rosenkranz AL, Sato-Yamada Y, Domon H, Ikeda A, Hirose T, Sunazuka T, Yoshiba N, Okada H, Terao Y, Maeda T, Tabeta K, Chavakis T, Hajishengallis G, Maekawa T
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 ページ: 108798～108798
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.108798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degradation of EGFR on lung epithelial cells by neutrophil elastase contributes to the aggravation of pneumococcal pneumonia (2023)
  • 著者名/発表者名: Isono Toshihito、Hirayama Satoru、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Tamura Hikaru、Hiyoshi Takumi、Sirisereephap Kridtapat、Takenaka Shoji、Noiri Yuichiro、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 ページ: 104760～104760
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrolides Decrease the Proinflammatory Activity of Macrolide-Resistant Streptococcus pneumoniae (2023)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Hirayama Satoru、Isono Toshihito、Sasagawa Karin、Takizawa Fumio、Maekawa Tomoki、Yanagihara Katsunori、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 11 ページ: e00148-23
  • DOI: 10.1128/spectrum.00148-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Pneumococcal Protein SufC Binds to Host Plasminogen and Promotes Its Conversion into Plasmin (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasui Yoshihito、Hirayama Satoru、Hiyoshi Takumi、Isono Toshihito、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Tabeta Koichi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 11 ページ: 2969～2969
  • DOI: 10.3390/microorganisms11122969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pneumococcus downregulates the molecular weight of the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor of alveolar epithelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Isono Toshihito、Hirayama Satoru、Domon Hisanori、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 68 ページ: 23～26
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 好中球エラスターゼによる上皮成長因子受容体の分解は，肺胞上皮の修復を阻害する． (2023)
  • 著者名/発表者名: 磯野俊仁, 平山 悟, 土門久哲, 前川知樹, 寺尾 豊
  • 学会等名: 第53回レンサ球菌研究会
• [学会発表] 好中球エラスターゼは上皮成長因子受容体を分解し，肺組織の修復を阻害する． (2023)
  • 著者名/発表者名: 磯野俊仁, 平山 悟, 土門久哲, 前川知樹, 寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 好中球エラスターゼは上皮成長因子受容体を分解し, 肺胞上皮細胞の細胞増殖シグナルを阻害する． (2023)
  • 著者名/発表者名: 磯野俊仁, 平山 悟, 土門久哲, 前川知樹, 寺尾 豊
  • 学会等名: 第8回口腔微生物研究会