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迷走神経は、糖代謝恒常性維持において、脳・肝/膵連関で重要な役割を担っている。迷走神経電気刺激により、肝臓での糖取り込みが増加することや、膵インスリン・グルカゴン分泌が促進することが知られている。しかし、迷走神経の脳・肝/膵連関における詳細な制御メカニズムや役割については、明らかにされていない。本研究では、迷走神経の糖代謝恒常性における、脳・肝/膵連関における役割とそのメカニズムについて検討した。
人工リガンド投与により、神経活動を制御できる (DREADD) 技術により作出した、迷走神経操作マウスを実験に供した。1年目では、健常での迷走神経活性化により、インスリン・グルカゴン分泌が促進し、この制御にアセチルコリンが重要であることを明らかにした。2年目においては、肥満病態における迷走神経性膵内分泌制御について明らかにした。肥満での迷走神経活性化では、健常時に認められたインスリン分泌促進が消失した。肥満マウス膵島では健常と比し、β細胞領域でアセチルコリン分解酵素 (AchE)発現が増加していることを見出した。さらにAchE阻害は、肥満での迷走神経性インスリン分泌障害を回復させた。この知見から、肥満病態における迷走神経性インスリン分泌制御にAchEが重要であることを明らかにした。
本年度では、迷走神経の肝糖代謝における作用について検討した。健常の迷走神経操作マウスに対して膵クランプを行い、肝糖産生・末梢糖利用を測定した。迷走神経活性化においては、肝糖産生及び末梢糖利用は変化しなかった。一方、迷走神経不活性化では、末梢糖利用は変化しなかったが、肝糖産生は抑制された。
本研究により、迷走神経による糖代謝恒常性において、膵内分泌作用が重要な役割を担い、その作用にはアセチルコリンが大きく関与することを明らかにした。また、肥満病態では、その作用がAchEにより障害されることを見出した。
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