| 研究課題/領域番号 |
21J40098
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
辻 知陽 金沢大学, 子どものこころの発達研究センター, 特別研究員(RPD)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| キーワード | カルノシン / 自閉症モデルマウス / バルプロ酸 / オキシトシン / 社会性行動障害 |
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| 研究実績の概要 |
自閉スペクトラム症（ASD）の中核症状とされている社会性を改善するような薬剤はこれまで見つかっていない。社会性行動に広く関与しているペプチドホルモンであるオキシトシン（OT）が治療薬として注目されているが、OTの頻回投与での改善効果には一貫した知見が得られておらず、臨床応用には至っていない。そこで、我々は、内在性OTの分泌を促す分子の発見が、社会性障害改善効果をもたらす治療薬となりうるのではないかと考えた。本研究では、先行研究で得られている知見からOT分泌への関与が示唆されるカルノシンの社会性機能改善分子機序の解明にむけた研究を行うことにした。ジペプチドであるカルノシンの投与効果について以下の研究を計画した。一つ目に、カルノシンによる種々のASDモデルマウスの社会性行動障害の改善効果及びその投与経路についての検証、二つ目に、カルノシンによるOT分泌メカニズムの解明、三つ目に 類似ペプチドアンセリンの効果の検証を行う予定であった。
我々は、現在までに、CD157遺伝子ノックアウトマウス(ASDモデルマウス）の社会性行動障害がカルノシン投与により回復し、OT神経回路の活性化及びOTの分泌上昇により社会性行動障害が改善する可能性を示唆した論文を令和3年度に発表した（Tsuji, T., et al., Nutrients 14: 803, 2022）。引き続き、令和4年度には、バルプロ酸胎内暴露マウス（ASDモデルマウス）において、カルノシン投与により社会性行動障害が改善することを示唆するデータを得た。現在、社会性行動障害の改善にOT神経回路が関与するか否かを検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
我々は、CD157遺伝子ノックアウトマウスの社会性行動障害がジペプチドであるカルノシン投与により回復することを令和3年度に報告した（Tsuji, T., et al., Nutrients 14: 803, 2022）。令和4年度は、バルプロ酸胎内暴露マウス（自閉スペクトラム症モデルマウス）において、カルノシン投与により社会性行動障害が改善することを示唆するデータが得られている。現在、そのメカニズムを解明するためにオキシトシン（OT）ニューロンを介した社会性神経回路が関与するか否かを検討している。
一方で、OTの分泌には細胞内カルシウム濃度の上昇と活動電位の発生が必要であることが知られている。そこで、カルノシンがOTニューロンに直接作用するのか否かを調べるために、OTニューロンの初代培養を確立し、カルノシン刺激による細胞内カルシウム濃度上昇を検出する実験及び、in vivo電気生理学を用いて、カルノシンが直接OTニューロンの活動に関与するか検討する計画を立てていた。この実験は、英国Edinburgh大学生理学教室との共同研究をもって行う予定であったが、COVID-19の流行により往来が延期され、実現しなかった。このため、この実験はR5年度の課題となっている。
また、本研究員は、責任著者として、自閉スペクトラム症および社会性行動調節ホルモンであるOTに関する原著論文を令和4年度に3編公表している（文献リスト1-3）。これらの論文で示された新たな知見は、バルプロ酸胎内暴露マウス）において、マカの成分が社会性記憶障害の回復に有効である可能性、マウス母体に投与したバルプロ酸 で誘発される次世代(F1)の社会性行動障害と運動障害が次々世代（F2）にも伝わること、及び周産期の妊婦の唾液中OTレベルが感情・気分状態を反映することである。
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| 今後の研究の推進方策 |
オキシトシン（OT）の分泌には細胞内カルシウム濃度の上昇と活動電位の発生が必要であることが知られている。そこで、カルノシンがOTニューロンに直接作用するのか否かを調べるために、OTニューロンの初代培養を確立し、カルノシン刺激による細胞内カルシウム濃度上昇を検出する実験及び、in vivo電気生理学を用いて、カルノシンが直接OTニューロンの活動に関与するか検討する計画を立てていた。この実験は、英国Edinburgh大学生理学教室との共同研究をもって行う予定であったが、COVID-19の流行により往来が延期され、実現しなかった。このため、この実験はR5年度の課題となっている。
また、今年度は、自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動障害に対するアンセリンの効果を検討する。アルツハイマー患者の認知機能や、高齢者の言語記憶がカルノシンとメチル化されたカルノシンであるアンセリンと同時摂取することで改善したとの報告がある。さらに、ヒトのカルノシン分解酵素濃度は、齧歯類よりも高いことから、齧歯類でみられるようなカルノシンの効果がヒトでは期待できない可能性がある。そこで、自閉スペクトラム症モデルマウスを用いて、アンセリンによる社会性行動改善効果及びOT分泌量の変化について検討を行う予定である。
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