| 研究課題/領域番号 |
21J40104
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
キース 由貴 京都大学, 医学研究科 皮膚科学, 特別研究員(RPD)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| キーワード | アトピー性皮膚炎 / 肥満細胞 / 肥満細胞前駆細胞 |
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| 研究実績の概要 |
皮膚常在の肥満細胞は放射線抵抗性で、一方骨髄由来の肥満細胞は放射線感受性が高いことを利用し、CD45.1骨髄キメラマウスを使って、耳介皮膚にMC903を連日塗布し、アトピー性皮膚炎様皮膚炎を誘導した。アトピー性皮膚変を生じた皮膚では、正常の皮膚に比較して、皮膚常在の肥満細胞と骨髄由来の肥満細胞の両方が優位に増加していた。さらに、CD45.1コンジェニックマウスとWTマウス（CD45.2）を用いてパラバイオーシスを行い、その耳介皮膚でも同様にアトピー性皮膚炎を誘導し、耳介皮膚を解析した。その結果、皮膚常在の肥満細胞の増加に加えて、血液中に循環している肥満細胞が皮膚に浸潤した。次に、CD45.1骨髄キメラマウスを用いて、皮膚常在の肥満細胞と、骨髄由来の肥満細胞の表面マーカーを比較した。その結果、骨髄由来の肥満細胞は、成熟な肥満細胞のマーカーの発現が低く、肥満細胞前駆細胞のマーカーを高く発現していた。
皮膚常在肥満細胞および誘導性肥満細胞について、形態学的および遺伝子発現について解析した。誘導性肥満細胞は成熟肥満細胞の特徴である好塩基性の顆粒の含有が、常在肥満細胞より少なかった。さらにRNA-seq解析を行ったところ、誘導性肥満細胞は粘膜型肥満細胞および皮膚型/結合織型肥満細胞の両方の遺伝子を発現し、遊走に関与するケモカイン受容体等も特異的に発現していることが分かった。
肺や腸管といった粘膜組織において、肥満細胞前駆細胞の遊走にはLPAM-1（Integrin α4β7）が関与していることが分かっている。アトピー性皮膚炎においても同様にLPAM-1が関与しているかを調べるために、マウスに抗LPAM-1阻害抗体を全身投与し、アトピー性皮膚炎を誘導し、誘導性肥満細胞を解析した。その結果、阻害抗体投与群では優位に誘導性肥満細胞の数が減っていた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画していた、骨髄由来肥満細胞の同定、およびキャラクタライゼーションが達成された。加えて皮膚への浸潤のメカニズムの1つとしてLPAM-1の関与についても検討できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
1．骨髄由来肥満細胞前駆細胞の皮膚浸潤制御に関わる分子の同定
2．皮膚常在肥満細胞と誘導性肥満細胞のアトピー性皮膚炎における機能解析
3．ヒトアトピー性皮膚炎における肥満細胞前駆細胞の同定
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