非定型リピート翻訳を標的とした前頭側頭葉変性症に対する新規治療法の探索

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22KJ2148
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 後藤 志帆 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• キーワード: 前頭側頭葉変性症

研究実績の概要

本研究ではC9orf72遺伝子変異型の前頭側頭葉変性症(C9-FTLD)における非定型翻訳の詳細なメカニズムを解明することにより新規治療法を探索することを目的としてきた。C9-FTLDでは、当該遺伝子中にあるGGGGCCリピート配列が異常に伸長しており、この配列が転写されRAN翻訳(repeat-associated non-AUG translation)という非定型翻訳を受けることにより毒性DPRタンパク質が産生される。本研究では５種類あるDPRタンパク質のうちの１つpoly-GA(Glycine-Alanine)タンパク質の翻訳を調整する因子としてeIF5を同定した。細胞モデルを用いた検討では、eIF5の発現を低下させるとpoly-GAの発現量が低下し、eIF5を過剰発現するとpoly-GAは増加した。eIF5の過剰発現はRAN翻訳を促進するが通常の翻訳は増加させないことも明らかにした。さらに、リピートを発現させたショウジョウバエモデルにおけるeIF5の発現低下はpoly-GAの発現量を減少させた。以上の結果からeIF5はC9orf72遺伝子変異型の前頭側頭変性症の治療ターゲットとなる可能性があると考えている。
これまでに得た研究成果について国際誌Journal of Biological chemistryに報告し、第42回日本認知症学会とリスボンで開催されたADPD 2024での発表も行った。

研究成果

• [雑誌論文] PABPC1 mediates degradation of C9orf72-FTLD/ALS GGGGCC repeat RNA (2024)
  • 著者名/発表者名: Uozumi Ryota、Mori Kohji、Gotoh Shiho、Miyamoto Tesshin、Kondo Shizuko、Yamashita Tomoko、Kawabe Yuya、Tagami Shinji、Akamine Shoshin、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 ページ: 109303～109303
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] eIF5 stimulates the CUG initiation of RAN translation of poly-GA dipeptide repeat protein (DPR) in C9orf72 FTLD/ALS (2024)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Shiho、Mori Kohji、Fujino Yuzo、Kawabe Yuya、Yamashita Tomoko、Omi Tsubasa、Nagata Kenichi、Tagami Shinji、Nagai Yoshitaka、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 105703～105703
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of very late-onset schizophrenia-like psychosis classified with the biomarkers for Alzheimer’s disease: a retrospective cross-sectional study (2023)
  • 著者名/発表者名: Satake Yuto、Kanemoto Hideki、Taomoto Daiki、Suehiro Takashi、Koizumi Fuyuki、Sato Shunsuke、Wada Tamiki、Matsunaga Keiko、Shimosegawa Eku、Gotoh Shiho、Mori Kohji、Morihara Takashi、Yoshiyama Kenji、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: International Psychogeriatrics 巻: 36 ページ: 64～77
  • DOI: 10.1017/S1041610222001132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid amyloid beta with amyloid positron emission tomography concordance rates in a heterogeneous group of patients including late‐onset psychotic disorders: a retrospective cross‐sectional study (2023)
  • 著者名/発表者名: Satake Yuto、Kanemoto Hideki、Gotoh Shiho、Akamine Shoshin、Suehiro Takashi、Matsunaga Keiko、Shimosegawa Eku、Yoshiyama Kenji、Morihara Takashi、Mori Kohji、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 23 ページ: 1091～1093
  • DOI: 10.1111/psyg.13024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A heterozygous splicing variant IVS9-7A>T in intron 9 of the MAPT gene in a patient with right-temporal variant frontotemporal dementia with atypical 4 repeat tauopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Kohji、Shigenobu Kazue、Beck Goichi、Uozumi Ryota、Satake Yuto、Suzuki Maki、Kondo Shizuko、Gotoh Shiho、Yonenobu Yuki、Kawai Makiko、Suzuki Yuki、Saito Yuko、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Mochizuki Hideki、Murayama Shigeo、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 11 ページ: 130
  • DOI: 10.1186/s40478-023-01629-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aspects of degradation and translation of the expanded C9orf72 hexanucleotide repeat RNA (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Kohji、Gotoh Shiho、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 166 ページ: 156～171
  • DOI: 10.1111/jnc.15847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] eIF5 regulates poly-GA RAN translation in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2024)
  • 著者名/発表者名: Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • 学会等名: ADPD 2024
  • 国際学会
• [学会発表] KNOCKDOWN SCREENING FOR POTENTIAL RAN TRANSLATION MODULATORS IN CELLULAR MODELS OF C9ORF72 FTLD/ALS (2024)
  • 著者名/発表者名: Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • 学会等名: ADPD 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the GGC repeat length of the NOTCH2NLC gene responsible for Neuronal Intranuclear Inclusion Disease in a Japanese psychiatric dementia cohort (2024)
  • 著者名/発表者名: Tesshin Miyamoto, Kohji Mori, Shoshin Akamine, Ryota Uozumi, Shiho Gotoh, Shizuko Kondo, Sumiyo Umeda, Yuto Satake, Takashi Suehiro, Hideki Kanemoto, Kenji Yoshiyama, Takashi Morihara, Manabu Ikeda
  • 学会等名: ADPD 2024
  • 国際学会
• [学会発表] APEX2-BIOTINYLATION PROTEOMICS DISCOVERED THAT POLY (A)-BINDING PROTEIN MEDIATES THE DEGRADATION OF C9ORF72-GGGGCC REPEAT RNA. (2024)
  • 著者名/発表者名: Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shinji Tagami, Shoshin Akamine, Manabu Ikeda
  • 学会等名: ADPD 2024
  • 国際学会
• [学会発表] 近接標識プロテオミクスによるC9orf72-GGGGCCリピートRNA分解タンパク質の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 魚住 亮太, 森 康治, 後藤 志帆, 宮本 哲愼, 近藤 志都子, 山下 智子, 河邉 有哉, 田上 真次, 赤嶺 祥真, 池田 学
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] 阪大精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮本 哲愼, 森 康治, 魚住 亮太, 後藤 志帆, 近藤 志都子, 赤嶺 祥真, 佐竹 祐人, 佐藤 俊介, 鐘本 英輝, 吉山 顕次, 池田 学
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] C9orf72遺伝子変異FTDの治療法開発に向けたRAN翻訳調整因子の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤 志帆, 森 康治, 宮本 哲愼, 魚住 亮太, 山下 智子, 赤嶺 祥真, 近江 翼, 近藤 志都子, 河邉 有哉, 永井 義隆, 池田 学
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] Analysis of GGC repeat length of NOTCH2NLC gene in a cohort of dementia patients in the Department of Psychiatry, Osaka University Medical Hospital (2023)
  • 著者名/発表者名: Tesshin Miyamoto, Kohji Mori, Ryota Uozumi, Shiho Gotoh, Shizuko Kondo, Sumiyo Umeda, Yuto Satake, Satoshi Suehiro, Syunsuke Satoh, Hideki Kanemoto, Kenji Yoshiyama, Shoshin Akamine, Takeshi Morihara, Manabu Ikeda
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of the Japanese Society for Neuro chemistry
• [学会発表] APEX2 proteomics revealed a molecular which promotes hnRNPA3-mediated C9orf72 repeat RNA degradation in FTLD/ALS. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Manabu Ikeda
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of the Japanese Society for Neuro chemistry