ライブイメージングとメタボロミクス解析の統合による腸腫瘍形成機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22KJ2230
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 牟田 優 京都大学, 医学研究科, 助教
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• キーワード: 鋸歯状病変 / コレステロール代謝

研究実績の概要

本年度では大腸癌の新規治療標的を探索するという目的に基づき、鋸歯状病変の発生に重要な役割を果たしているAtypical PKCの解析をさらに進めた。atypical PKCを欠損した腸上皮においてコレステロール生合成が亢進しているという前年度までの研究成果から、特にコレステロール生合成経路とAtypical PKCとの分子生物学的関係を検討した。まず、コレステロール生合成におけるmaster regulatorであるSREBP2に注目した。SREBP2は通常はERに存在しているが、細胞内のコレステロール濃度低下を感知するとGolgi体にSCAPとともに移動する。Goligiにおいてproteolytic cleavaegeによって切断され活性体となり細胞核に移行して転写因子として機能する。機能解析により、aPKCはSREBP2がGolgi体に移動する際にシャペロンとして機能するSCAPをリン酸化することが明らかとなった。さらに、リン酸化されたSCAPはユビキチンプロテアソームシステムにより分解されることを新たに見出した。以上のことから、atypical PKCの欠損はSCAPの安定化を通じてSREBP2を活性化し生合成経路に必要な分子の転写を促進することで、コレステロール生合成の更新に寄与することが明らかとなった。また、HMG-coAを阻害するスタチンやSREBP2の活性を阻害するディピリダモールの投与がAtypical PKCを欠損した大腸癌細胞の増殖を選択的に抑制したことから、鋸歯状病変におけるコレステロール生合成阻害の新規治療標的としての有用性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Muta Y, Linares JF, Martinez-Ordoez A, Duran A, Cid-Diaz T, Kinoshita H, Zhang X, Han Q, Nakanishi Y, Nakanishi N, Cordes T, Arora GK, Ruiz-Martinez M, Reina-Campos M, Kasashima H, Yashiro M, Maeda K, Albaladejo-Gonzalez A, Torres-Moreno D, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43690-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Omatsu M, Nakanishi Y, Iwane K, Aoyama N, Duran A, Muta Y et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 133 ページ: -
  • DOI: 10.1172/JCI161847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous activation of Kras?Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the <scp>mTORC1</scp> pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Namikawa M, Fukuda A, Mizukoshi K, Iwane K, Kawai M, Yamakawa G, Omatsu M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 260 ページ: 478～492
  • DOI: 10.1002/path.6139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Araki O, Tsuda M, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Yoshikawa T, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Muta Y et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 42 ページ: 2139～2152
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02716-4
  • 査読あり / オープンアクセス