| 研究課題/領域番号 |
21J20240
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
廣直 賢勇 神戸大学, 農学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| キーワード | 食リズム / 肥満 / 視床下部 / 腸脳相関 / ポリフェノール / 摂食抑制 |
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| 研究実績の概要 |
クロダイズ種皮ポリフェノール（BE）は、カテキンやその重合体であるプロシアニジンなどのフラバン3-オール類とシアニジン 3-グルコシド (C3G) を中心とするアントシアニンを豊富に含む。今年度はBEが、マウスの食行動に及ぼす影響を検証し、その作用機構の解明を試みた。
健常なマウスは、活動期である暗期を中心に摂餌し、非活動期である明期はあまり摂餌しないが、高脂肪食（HFD）を与えると、食行動の調節の中枢である視床下部弓状核（ARC）に炎症を呈し、昼夜を問わず摂餌することが起因して（食リズムが乱れ）、肥満になった。HFDにBEを混餌すると、以上の現象が改善された。さらに、BEの成分を3つの画分（C3G、フラバン3-オールの単量体、および2量体以上のプロシアニジン）に分画し、それぞれをHFDに混餌した結果、C3G画分のみ、BEと同様の効果を発揮した。以上の結果から、C3GがHFD摂取によるARCの炎症を抑制することで、食リズムの乱れを是正し、肥満を抑制することが判った。また、BEの単回経口投与が食行動に及ぼす影響を検討した。16時間絶食させたマウスに、明期または暗期開始時刻にBEを強制経口投与すると、明期開始時刻でのみ投与後の摂餌量が低下し、摂食抑制に寄与する消化管ホルモンの一種であるGLP-1の血漿濃度が上昇した。GLP-1は迷走神経上の受容体に結合し、視床下部へと摂食抑制を制御する。実際にBEの経口投与により、迷走神経の神経細胞が活性化した。カプサイシンを皮下投与し迷走神経を麻痺させた場合、BE投与による摂餌量の低下が消失したことから、この効果は迷走神経を介した効果であることが示唆された。
以上の結果から、今年度は、BEは食行動の調節に寄与する食品成分であり、この効果が肥満の予防に関連することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画としては、クロダイズポリフェノール（BE）が「①高脂肪食摂取による食リズムの乱れや体内時計の乱れを是正するのか」、「②人為的な食リズムの乱れが誘発する肥満を抑制するのか」の2点について検証する予定であり、「③BEの単回投与による食行動に与える影響と投与タイミングによる効果の発現の違い」については、次年度以降に検証する予定であった。
①高脂肪食摂取試験においては、当初、BEに含まれる有効成分としてプロシアニジンを予想していたが、アントシアニンが有効性を示すことが示唆されたため、BEからプロシアニジンとアントシアニンを分画・精製し、実験する計画に変更した。成分を分画・精製する工程の構築と、動物実験に必要な量の精製物の準備に期間を要したが、BEの食リズムの是正と肥満抑制効果のメカニズムの一端として、視床下部の炎症抑制効果を見出し、さらにその有効成分を特定することができた。この結果については当初の計画以上に進展があった。しかし、有効成分の特定までに期間を要したことに伴い、今年度に実施予定であったBEの「体内時計の乱れ」に対する評価と、「②食リズムを人為的に乱した場合におけるBEの肥満抑制効果」の検証ができなかった。一方で、次年度以降に実施予定であった試験項目③について、予備的な検証を実施したところ、その作用メカニズムに迷走神経を介した腸脳相関作用が関わっていること、投与タイミングにより摂食抑制効果の発現が異なることが判った。BEの食行動に与える効果について、最も効果的な摂取タイミングを見出すことができ、当初の計画以上に進展する結果が得られた。
以上のことから、検証項目ごとに、当初の計画以上に進展したものと、計画よりも遅れているものがあり、それらを総合的に評価して、研究はおおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究課題の方策は、「①BEは高脂肪食摂取による食リズムの乱れや体内時計の乱れを是正するのか」において、今年度の実験で有効成分の候補が絞られてきたので、その詳細な作用機構解明を重点的に取り組むことで課題達成を目指す。特に、ARCでのミクログリアに対する作用が示唆されているので、ミクログリア細胞での炎症に及ぼす効果に焦点を当てる。炎症が抑制されない場合は、他の想定しうる経路を評価してBEの作用点を特定する。
「②BEは人為的な食リズムの乱れが誘発する肥満を抑制するのか」は、今年度新たに着手する課題であり、特に重点的に取り組み、解明を加速させる課題である。①の実験を発展させた内容になる。マウスに人為的に非活動期である明期にのみBEを混餌したHFDを摂取させた場合の抗肥満効果を検証する。これにより、①で認められた効果は、食リズムの乱れを是正したのか？それ以外の抗肥満作用によるものか？その寄与率を明かにする。実験技術は、①の実施項目と重複しているため、試験は順調に遂行できると考えている。給餌時刻を制限できる飼育設備を備えていないが、明期はヒトが生活する時間帯であることから、給餌制限試験は問題なく施行できる。既に動物実験の承認も得ている。
「③BEの単回投与による食行動に与える影響と投与タイミングによる効果の発現の違い」では、昨年度の予備試験でBEを明期に摂取させた時のみ、摂食抑制効果が発揮されることと、その作用機構の一部を明らかにしていることから、BE中の摂食抑制に関わる成分を特定する。作用機構の詳細は、想定しうる作用経路の阻害剤や神経経路の遮断技術を駆使して解明を試みる。既に予備試験は実施していることから、研究は問題なく遂行できる予定である。以上の①から③の重点課題を遂行し、３年目に全ての課題解決を達成すべく、２年目はさらに研究内容を深め、スピードを加速させていく予定である。
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