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2021 年度 実績報告書

創薬ツール指向型主鎖へテロ置換ペプチドの網羅的合成法の開拓研究

研究課題

研究課題/領域番号 21J23098
配分区分補助金
研究機関徳島大学

研究代表者

小林 大志朗  徳島大学, 大学院薬科学教育部, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2024-03-31
キーワードペプチド / サクチペプチド / α位変換 / 合成後期多様化法 / フッ素 / ヘテロ原子
研究実績の概要

ヘテロ原子は様々な相互作用に関与するため、主鎖ヘテロ化ペプチド上のヘテロ原子がペプチドの物性および生物活性に与える影響に関心が集まっている。しかし、従来法ではその化学合成は極めて困難であった。そこで本研究課題ではロッセン転位反応による主鎖ヒドロキサム酸グリシンの主鎖アミノ化体への変換を鍵として、ペプチド合成最終段階での多様な選択的主鎖ヘテロ化法の開発を目指す。当該年度ではまず鍵となる非天然アミノ酸、主鎖ヒドロキサム酸グリシンの効率的合成に取り組み、その合成経路確立に成功した。またBoc固相合成法を利用することで、主鎖ヒドロキサム酸ペプチドの調製に成功し、それを用いた主鎖ヘテロ化反応の最適化に取り組んだ。まず数残基のペプチドをモデル基質として、ロッセン転位の引き金となるチオエステル成分の種々構造変換により反応が短時間かつ定量的に進行する条件を見出し、主鎖アミノ化ペプチド調製法を確立した。その後、水系溶媒で種々酸化剤を検討することで主鎖アミノ基を脱離基へと変換させ、副生物を伴わずに主鎖ヒドロキシ化反応が進行する条件も見出した。さらに、酸性条件下ペプチド上主鎖ヒドロキシ基が可逆的に脱離することに着目し、続く主鎖チオエーテル化が進行する方法を確立した。現在は主鎖フッ素化体の調製にも挑戦しており、一部目的物が生成する条件を見出している。以上、種々の条件検討を通して合成後期における主鎖ヘテロ化反応を4種類見出した。更に、主鎖チオエーテル化構造は天然の多環性ペプチドであるサクチペプチド類に含まれる鍵骨格であることから、現在は確立した主鎖チオエーテル化反応をそれら天然物合成に応用することも目指し、引き続き検討を行っている段階である。なお上記研究テーマ遂行過程でペプチド上のシステイン側鎖とトリプトファン側鎖を選択的に連結する反応を見出しており、今後その応用展開も併せて行っていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前述の通り、鍵となる非天然アミノ酸、主鎖ヒドロキサム酸グリシンの効率的合成に取り組み、その合成経路確立に成功した。またBoc固相合成法を利用することで、主鎖ヒドロキサム酸ペプチドの調製に成功し、それを用いた主鎖ヘテロ化反応の最適化に取り組んだ。数残基のペプチドをモデル基質として、ロッセン転位の引き金となるチオエステル成分の種々構造変換により反応が短時間かつ定量的に進行する条件を見出し、主鎖アミノ化ペプチド調製法を確立した。その後、水系溶媒で種々酸化剤を検討することで主鎖アミノ基を脱離基へと変換させ、副生物を伴わずに主鎖ヒドロキシ化反応が進行する条件も見出した。さらに、酸性条件下ペプチド上主鎖ヒドロキシ基が可逆的に脱離することに着目し、続く主鎖チオエーテル化が進行する方法を確立した。現在は主鎖フッ素化体の合成にも挑戦しており、一部目的物が生成する条件を見出している。以上、種々の条件検討を通して4種類の合成後期主鎖ヘテロ化反応の開発を行った。これらの研究実施状況より、本年度の研究はおおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

ここまでの検討結果をもとにポリペプチドを利用した主鎖ヘテロ化を行い、確立した条件の基質汎用性の検証を行う。また主鎖フッ素化反応に関しては、数残基のペプチドを利用し反応条件の最適化と生成物の構造解析を行う。加えて天然物サクチペプチド類の全合成にも取り組む。ここでは、必須となる分子内チオエーテル化反応の最適化を優先して行う。また上記研究と併せて、システイン側鎖とトリプトファン側鎖の選択的連結反応の条件最適化を行い、非変性条件でのタンパク質上トリプトファン選択的修飾反応へと応用展開を行っていく。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (2件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Copper-mediated C-H sulphenylation or selenylation of tryptophan enabling macrocyclization of peptides2021

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Daishiro、Kohmura Yutaka、Hayashi Junya、Denda Masaya、Tsuchiya Koichiro、Otaka Akira
    • 雑誌名

      Chemical Communications

      巻: 57 ページ: 10763~10766

    • DOI

      10.1039/D1CC04856B

  • [雑誌論文] Peptide Cyclization Mediated by Metal‐Free S‐Arylation: S‐Protected Cysteine Sulfoxide as an Umpolung of the Cysteine Nucleophile2021

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Daishiro、Kohmura Yutaka、Sugiki Toshihiko、Kuraoka Eisuke、Denda Masaya、Fujiwara Toshimichi、Otaka Akira
    • 雑誌名

      Chemistry A European Journal

      巻: 27 ページ: 14092~14099

    • DOI

      10.1002/chem.202102420

  • [学会発表] 銅添加を鍵としたシステイン―トリプトファン間架橋反応の開発研究”2021

    • 著者名/発表者名
      小林大志朗、光村 豊、林 隼矢、傳田将也、大高 章
    • 学会等名
      第53回若手ペプチド夏の勉強会 (Web開催)
  • [学会発表] Development of Copper and Iron-mediated Cys-Trp-linking Reaction2021

    • 著者名/発表者名
      小林大志朗、光村 豊、林 隼矢、傳田将也、大高 章
    • 学会等名
      第58回 ペプチド討論会 (Web開催)
  • [学会発表] Development of novel Cys-Trp-linking reaction using S-protected cysteine sulfoxide for the synthesis of Amatoxin derivatives2021

    • 著者名/発表者名
      小林大志朗、光村 豊、杉木俊彦、倉岡瑛祐、傳田将也、藤原敏道、大高 章
    • 学会等名
      13th AFMC INTERNATIONAL MEDICINAL CHEMISTRY SYMPOSIUM (Web開催)
  • [学会発表] S-保護システインスルホキシドを利用したトリプトファン選択的修飾反応の開発研究2021

    • 著者名/発表者名
      小林大志朗、倉岡瑛祐、光村 豊、林 隼矢、傳田 将也、大高 章
    • 学会等名
      日本薬学会 第142年会 (Web開催)

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公開日: 2022-12-28   更新日: 2023-08-01  

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