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本研究課題ではロッセン転位反応による主鎖ヒドロキサム酸グリシンの主鎖アミノ化体への変換を鍵として、ペプチド合成最終段階での多様な選択的主鎖ヘテロ化法の開発を目指している。昨年度は基質汎用性検証や本法の応用展開について精査し、更に開発した主鎖ヘテロ化反応を用いて天然物サクチペプチド類の合成を可能とする分子内チオエーテル化も達成している。そこで本年度では実際の天然物合成を行った。合成標的としては二環性天然ペプチドStreptosactinを選択し、まずは必要となるalpha-ヒドロキシメチル化ヒドロキサム酸グリシンの合成に取り組んだ。ここでは、alpha-ヒドロキサム酸グリシンの原料となるalpha-アミノマロン酸のalpha位炭素のpKaの低さに着目し、塩基条件下でのエノラート形成と続くホルムアルデヒドの添加によりalpha-ヒドロキシメチル化アミノマロン酸の合成に成功した。一方で、Streptosactinのサクチオニン構造含有ペプチドフラグメントの調製にも取り掛かり、所望の配列で一部分子内サクチオニン形成反応が進行する条件を見出した。
本研究課題では主鎖ヒドロキサム酸グリシンを用い、ペプチド上ロッセン転位反応を経て、ペプチド主鎖アミノ化、ヒドロキシ化およびチオエーテル化を達成した。また、条件最適化は十分ではないものの、ペプチド主鎖フッ素化の進行が示唆される反応条件も見出している。最後に、得られたペプチド主鎖変換法を活用し、サクチオニン構造構築にも成功した。
上記研究課題に加え、ペプチド中のシステイン側鎖とトリプトファン側鎖を選択的に連結する反応を開発した。本反応をトリプトファン選択的ペプチド・タンパク質修飾法へと応用し、ペプチド脂肪鎖修飾および非変性条件での抗体修飾を達成した。また得られた修飾反応を駆使し、ペプチドのヘテロ二量化にも成功した。
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