代謝耐性型ラクトシルセラミドプローブの開発と自然免疫機構解析への応用

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22KJ2435
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森山 貴博 九州大学, 薬学府, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• キーワード: C-グリコシド / ラクトシルセラミド / 自然免疫 / ケミカルバイオロジー

研究実績の概要

昨年度までに、C24-ラクトシルセラミドの優位に代謝されるO-グリコシド結合の酸素原子を炭素に置き換えた3種のC-グリコシド型ラクトシルセラミドアナログの合成を達成している。これらのアナログは加水分解耐性と、それぞれに特異的な配座分布を有する。本年度の成果の一つとして、C-グリコシド型アナログの合成効率を向上させることができた。特に、鍵反応である、直接C-グリコシル化の検討により、目的物の収率及びスケールアップの大幅な改善に成功した。二つ目の成果として、3種のC-グリコシド型アナログの、好中球系細胞における自然免疫の機能を評価し、C-グリコシド結合の炭素原子上の置換基によって、機能が大幅に変化することを明らかにした。すなわち、独自の分子設計概念により、天然のC24-ラクトシルセラミドと見た目がほとんど同じまま、同様の機能を有するアナログと、機能をほとんど示さないアナログを創製することに成功した。三つ目の成果として、C-グリコシド型アナログを基盤にしたケミカルプローブの創製及び実用化を進めることができた。一例として、C-グリコシド型アナログに蛍光団を組み込んだ、蛍光標識ラクトシルセラミドプローブを数種類合成し、共焦点顕微鏡を用いてイメージングを実施した。その結果、開発したプローブの取込み、局在を明らかにすることができた。以上により、世界に類を見ない取り組みである、C-グリコシド型アナログを用いたケミカルバイオロジー研究の基盤を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Linkage-Editing Pseudo-Glycans: A Reductive α-Fluorovinyl-C-Glycosylation Strategy to Create Glycan Analogs with Altered Biological Activities (2024)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, T.; Yoritate, M.; Kato, N.; Saika, A.; Kusuhara, W.; Ono, S.; Nagatake, T.; Koshino, H.; Kiya, N.; Moritsuka, N.; Tanabe, R.; Hidaka, Y.; Usui, K.; Chiba, S.; Kudo, N.; Nakahashi, R.; Igawa, K.; Matoba, H.; Tomooka, K.; Ishikawa, E.; Takahashi, S.; Kunisawa, J.; Yamasaki, S.; Hirai, G.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 146 ページ: 2237～2247
  • DOI: 10.1021/jacs.3c12581
  • 査読あり
• [学会発表] 炭素連結型ラクトシルセラミドアナログの開発 (2024)
  • 著者名/発表者名: 森山貴博、中山仁志、寄立麻琴、的場博亮、岩渕和久、平井剛
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 新規生物活性物質創製を志向したC-グリコシド型擬糖鎖/複合糖質の効率的合成 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森山貴博、寄立麻琴、小野俊介、加藤直樹、雑賀あずさ、楠原若菜、森塚夏帆、田邉理子、 沼本穂、石川絵里、長竹貴広、木谷憲昭、的場博亮、高橋俊二、國澤純、山崎晶、平井剛
  • 学会等名: 第65回天然有機化合物討論会
• [学会発表] Synthesis of Various Pseudo-glycans with a C-glycoside Linkage by Metallophotoredox Reductive Cross-Coupling (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Moriyama, Makoto Yoritate, Shunsuke Ono, Riko Tanabe, Go Hirai
  • 学会等名: Eurocarb21
  • 国際学会