研究課題
癌組織を充填している主要な細胞として、癌関連線維芽細胞（CAF）が存在する。このCAFは、コラーゲンや増殖因子、プロテアーゼを産生することで、癌形成を促進すると考えられてきた。しかしながら、このCAFは様々な亜集団で構成されているため、癌形成を促進させる細胞と抑制させる細胞の存在が明らかとなった。そのため、CAFを標的とした癌治療には、癌病態を促進する特定のCAF亜集団を標的とする必要がある。しかしながら、CAFの亜集団の性質の違いは、未だ殆ど明らかにはなっていない。そこで、我々は癌を促進する新たなCAF亜集団のマーカーとなる分子を見出し、CAFを標的とした癌の新規治療法の創出を目指した。そのために我々は以前より明らかにしていた筋線維芽細胞の特異的なマーカーとなり、線維化を促進する受容体に着目した。筋線維芽細胞はCAFと類似の細胞として知られるため、この受容体は癌病態を促進する新たなCAFのマーカーになる可能性が高い。まず、我々は計画書に従い、乳癌組織のCAFにおける目的受容体の発現を検討した。その結果、癌細胞周囲のCAFにおいて目的受容体が発現していることが確認できた。そこで、以前より作成していた目的受容体のノックアウトマウスを使用し、乳癌病態に与える影響を検討したところ、ノックアウトマウスにおいて乳癌腫瘍の有意な縮小が認められた。さらに、この乳癌病態における線維化を評価したところ、ノックアウトマウスにおいて乳癌組織における線維化が有意に抑制されていることが示された。乳癌の他に線維化が認められる難治性癌として膵臓癌が知られている。この膵臓癌は乳癌に比べ、治療満足度が低い癌病態である。そこで、今後は、膵臓癌を誘導するモデルを立ち上げ、膵臓癌病態における目的受容体の発現や目的受容体が癌病態に与える影響を調べる予定である。
2: おおむね順調に進展している
本研究の目的は、癌病態を促進する新たなCAF亜集団のマーカー分子に焦点を当て、CAFを標的とした癌の新規治療法の創出を目指すことであった。そこで、目的受容体のノックアウトマウスを用いて、乳癌病態の評価を行ったところ、癌病態の有意な改善とその癌組織における線維化の抑制が認められた。以上のことから、当初の目的通り、乳癌病態において、CAFを標的とした格好の治療標的となる可能性があるため、おおむね順調に進展していると考える。
乳癌の他に線維化が認められる難治性癌として膵臓癌が知られている。この膵臓癌は乳癌に比べ、治療満足度が低い癌病態である。そこで、今後は、膵臓癌を誘導するモデルを立ち上げ、膵臓癌病態における目的受容体の発現や目的受容体が癌病態に与える影響を調べる予定である。さらに、目的の受容体を発現する細胞を特異的に死滅させることができるCreERT2-DTRマウスを作成しているため、乳癌および膵臓癌病態において目的受容体を発現するCAFを死滅させることによるそれぞれの癌病態に与える影響を評価する予定である。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件)
Journal of Biological Chemistry
巻: 299 ページ: 102934～102934
10.1016/j.jbc.2023.102934
Nature Communications
巻: 14 ページ: 1~19
10.1038/s41467-023-36189-6
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
巻: 219 ページ: 114919～114919
10.1016/j.jpba.2022.114919
