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2023 年度 実績報告書

核内受容体Nurr1を標的とする脳内出血治療戦略の確立

研究課題

研究課題/領域番号 22KJ2507
配分区分基金
研究機関熊本大学

研究代表者

木下 慶大  熊本大学, 大学院薬学教育部, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
キーワード脳内出血 / 核内受容体 / Nurr1 / ミクログリア / 軸索損傷
研究実績の概要

脳内出血は高い死亡率や重篤な後遺症を特徴とする疾患であるが、推奨される根本的治療薬は存在していない。そのため、病理形成機序の解明と治療薬候補化合物の探索・同定が求められる。これまでの我々の研究結果から、いくつかの核内受容体Nurr1作動薬が脳内出血病態に対して治療効果を発揮することが示された。しかしながら、Nurr1を治療標的とした研究結果について知見が断片的であるため、それらを明らかにし脳内出血に対する治療標的候補としてのNurr1の妥当性を明らかにすることを目的とした。
マウス脳内出血モデルを用いて検討を行なった。脳内出血後の血球系細胞・免疫細胞の発現割合を調べるためフローサイトメトリーによる解析を行なった。その結果、脾臓および血液中における細胞種別の細胞数の比率に対してNurr1リガンドは著明な影響を与えなかった。出血誘発3日後の脳内には多数の細胞が浸潤しており、Nurr1リガンドはその浸潤細胞数を減少させた。これらの結果よりNurr1リガンドは末梢での影響は限定的で脳内の炎症反応などを抑制することで二次的に脳内への浸潤細胞を減らす可能性がある。また、これまでの検討によりNurr1リガンドは炎症反応非依存的に神経軸索路障害を軽減することが示唆された。そのため、皮質脊髄路を形成する大脳皮質運動野に、神経細胞特異的にNurr1を過剰発現させるアデノ随伴ウイルスベクターを投与し、脳内出血後の運動機能を評価した。その結果、神経細胞特異的なNurr1過剰発現は運動機能障害を軽減するとともに、神経軸索の断片化も有意に抑制した。さらに、Nurr1による神経軸索保護のメカニズムとして, Nurr1が直接転写制御することが知られているglial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)-Ret経路の活性化が関与していることが示唆された。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Acyclic retinoid peretinoin reduces hemorrhage-associated brain injury in vitro and in vivo2023

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi Sakino、Kinoshita Keita、Kurauchi Yuki、Seki Takahiro、Kimura Yasuyuki、Suzuki Masaaki、Suzuki Keiichi、Koyama Hiroko、Kagechika Hiroyuki、Katsuki Hiroshi
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmacology

      巻: 954 ページ: 175899~175899

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2023.175899

  • [雑誌論文] Therapeutic effect of allicin in a mouse model of intracerebral hemorrhage2023

    • 著者名/発表者名
      Atef Yara、Kinoshita Keita、Ichihara Yusei、Ushida Keisuke、Hirata Yuma、Kurauchi Yuki、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 153 ページ: 208~214

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.09.007

  • [学会発表] inhibition of SUMoylation impairs hematoma clearance and neurological recovery after intracerebral hemorrhage in mice2023

    • 著者名/発表者名
      木下慶大、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
    • 学会等名
      第66回神経化学会大会
  • [学会発表] SUMO化修飾阻害はマウス脳内出血後の血腫除去と病態回復を低下させる2023

    • 著者名/発表者名
      木下慶大、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
    • 学会等名
      第2回ダウン症基礎研究会
  • [学会発表] SUMO化修飾阻害はマウス脳内出血後の血腫除去と病態回復を低下させる2023

    • 著者名/発表者名
      木下慶大、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
    • 学会等名
      第76回日本薬理学会西南部会

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公開日: 2024-12-25  

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