遺伝性網膜疾患の起源同定と人工知能を用いた世界三大民族基盤遺伝型表現型相関の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21J21086
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 藤波 優 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2021-04-28 – 2024-03-31
• キーワード: 遺伝性網膜疾患 / 人工知能

研究実績の概要

本研究の目的は、7大陸27カ国の他民族にわたる遺伝性網膜疾患コホートにおいて、病的バリアントの期限・分散・民族性を同定すると伴に、人工知能を活用した遺伝型表現型相関構築を通じて、各民族を対象とした病態解明を世界規模で推し進める事である。機械学習により、臨床画像から疾患重症度診断、原因遺伝子予測を構築し、日本人コホートにおいて、罹患率の高い、ABCA4、EYS、RP1L1遺伝子の高頻度病的バリアント に対して、遺伝型表現型関連解析（表現型vs 原因遺伝子、重症度 vs 病的バリアント、重症度 vs ハプロタイプクラスター）を実践する。
2021年度では、公開された国際データベースより、15849症例が登録され、民族の頻度を含めたバリアント情報のアノテーションが行われた。得られたバリアントデータを有する臨床情報に対して、各臨床情報について、臨床情報の標準化・重症度評価の基準が制定された。得られたバリアント情報の中から、2129バリアントの病原性の同定が行われ、機械学習への適合症例の選別ならびにデータ形式のキュレーション作業が行われている。
次年度以降、症例のリクルート（データリソースの確保）が引き続き行われ、得られたデータ各登録症例に対して、臨床情報・遺伝学的データの双方の紐づけデータが作成される。各臨床情報について、(a)臨床情報の標準化が行われた後、(b)ハプロタイプ解析、祖先解析、(c)人工知能を活用した診断・重症度と遺伝型の相関構築が実施される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、7大陸27カ国の多民族に渡る遺伝性網膜疾患コホートにおいて、病的バリアントの起源・分散・民族性を同定すると伴に、人工知能を活用した遺伝型表現型相関構築を通じて、各民族を対象とした病態解明を世界規模で推し進める事である。機械学習により、臨床画像から疾患重症度診断、原因遺伝子予測を構築し、日本人コホートにおいて、罹患率の高い、ABCA4、EYS、RP1L1遺伝子の高頻度病的バリアント に対して、遺伝型表現型関連解析（表現型vs 原因遺伝子、重症度 vs 病的バリアント、重症度 vs ハプロタイプクラスター）を実践する。構築されたapplication program interface(API)の精度は、Webブラウザを通して国際コホートにおいて検証され、本邦および諸外国での個別化医療の実践に役立てられる。
本研究では３年の研究計画の中で５段階を経て遂行される。
(1)データリソースの確保、(2) 臨床情報の標準化、(3) ハプロタイプ解析、祖先解析、(4) 人工知能を活用した診断・重症度と遺伝型の相関構築、(5)社会実装
研究初年度では、公開された国際データベースより、15849症例が登録され、民族の頻度を含めたバリアント情報のアノテーションが行われた。
得られた知見については、論文発表等（論文7報、学会発表5回、著書3報）が行われ、アメリカ視覚・眼科学会（ARVO）にてトラベルグラントを受賞した。

今後の研究の推進方策

症例のリクルート（データリソースの確保）が引き続き行われ、得られたデータ各登録症例に対して、臨床情報・遺伝学的データの双方の紐づけデータが作成される。各臨床情報について、(a)臨床情報の標準化が行われた後、(b)ハプロタイプ解析、祖先解析、(c)人工知能を活用した診断・重症度と遺伝型の相関構築が実施される。具体的には、下記を中心とし、遂行される。
(a)臨床情報の標準化:臨床情報・遺伝学的データの症例データのキュレーションが行われ、データ毎の精度が画一化される。特に、遺伝学的データにおいては、国・施設間での精度のばらつきが想定されており、精度の再確認も併せて行われる。
(b)ハプロタイプ解析、祖先解析:遺伝学的データに関しては、選定された病的バリアントの上下流5kb を含む網羅的ゲノム解析が行われ、複数のin silico解析が行われる。解析されたデータは、対象のバリアントに対して、ハプロタイプ解析、祖先解析が行われ、バリアント発生年代の同定ならびに発症起源およびその後の分布・拡散状況が算出される。
(c)人工知能を活用した診断・重症度と遺伝型の相関構築:機械学習にはTensorFlow version3.0を基盤としたパイプラインが用いられ、ベースのアルゴリズムに対して、パラメターコントロールが行われる。遺伝学的クラスター特異性の高いバリアントを有する症例を対象とし、遺伝型・表現型解析・原因遺伝子カテゴリー関連解析・重症度カテゴリー解析が実施され、それぞれに対するAPIが構築される。

研究成果

• [国際共同研究] UCL Institute of Ophthalmology/The University of Mancheter(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: UCL Institute of Ophthalmology/The University of Mancheter
• [国際共同研究] Hanyang University College of Medicine/Seoul National University College(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Hanyang University College of Medicine/Seoul National University College
• [国際共同研究] Peking Union Medical College(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Peking Union Medical College
• [国際共同研究] Lions Eye Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Lions Eye Institute
• [国際共同研究] University of Nairobi(ケニア)
  • 国名: ケニア
  • 外国機関名: University of Nairobi
• [雑誌論文] Visual Field Characteristics in East Asian Patients With Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease): EAOMD Report No. 3 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ahn Seong Joon、Yang Lizhu、Tsunoda Kazushige、Kondo Mineo、Fujinami-Yokokawa Yu、Nakamura Natsuko、Iwata Takeshi、Kim Min Seok、Mun Yongseok、Park Jun Young、Joo Kwangsic、Park Kyu Hyung、Miyake Yozo、Sui Ruifang、Fujinami Kaoru、Woo Se Joon、for the East Asia Inherited Retinal Disease Society Study Group
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 63 ページ: 12～12
  • DOI: 10.1167/iovs.63.1.12
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] X-Linked Retinoschisis (2022)
  • 著者名/発表者名: Georgiou Michalis、Finocchio Lucia、Fujinami Kaoru、Fujinami-Yokokawa Yu、Virgili Gianni、Mahroo Omar A.、Webster Andrew R.、Michaelides Michel
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 129 ページ: 542～551
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2021.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of causative genes in inherited retinal disorder from fundus photography and autofluorescence imaging using deep learning techniques (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Yu、Ninomiya Hideki、Liu Xiao、Yang Lizhu、Pontikos Nikolas、Yoshitake Kazutoshi、Iwata Takeshi、Sato Yasunori、Hashimoto Takeshi、Tsunoda Kazushige、Miyata Hiroaki、Fujinami Kaoru
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 105 ページ: 1272～1279
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-318544
• [雑誌論文] KCNV2-Associated Retinopathy: Genetics, Electrophysiology, and Clinical Course -KCNV2 Study Group Report 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Georgiou Michalis、Robson Anthony G.、... Fujinami-Yokokawa Y et al.
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 225 ページ: 95～107
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2020.11.022
• [雑誌論文] KCNV2-Associated Retinopathy: Detailed Retinal Phenotype and Structural Endpoints -KCNV2 Study Group Report 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Georgiou Michalis、Fujinami Kaoru、Vincent Ajoy、... Fujinami-Yokokawa Y et al.
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 230 ページ: 1～11
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2021.03.004
• [雑誌論文] Long-term follow-up of a Chinese patient with KCNV2-retinopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Lie Hongxuan、Wang Gang、Liu Xiao、Meng Xiaohong、Long Yanling、Ren Jiayun、Yang Lizhu、Fujinami-Yokokawa Yu、Kurihara Toshihide、Tsubota Kazuo、Fujinami Kaoru、Li Shiying
  • 雑誌名: Ophthalmic Genetics 巻: 42 ページ: 144～149
  • DOI: 10.1080/13816810.2020.1861307
• [雑誌論文] Spatial Functional Characteristics of East Asian Patients With Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease); EAOMD Report No. 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yang Lizhu、Joo Kwangsic、Tsunoda Kazushige、... Fujinami-Yokokawa Y et al.
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 221 ページ: 169～180
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2020.07.025
• [雑誌論文] 連載 今月の話題 AI時代の遺伝性網膜疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤波(横川) 優、藤波 芳、宮田 裕章
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 75 ページ: 1574～1581
  • DOI: 10.11477/mf.1410214234
• [学会発表] Prediction of Causative Genes in Inherited Retinal Disorders From fundus photography and autofluorescence imaging Utilizing Deep Learning Techniques (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Y, Ninomiya H, Liu X, Pontikos N, Yoshitake K, Iwata T, Sato Y, Hashimoto T, Tsunoda K, Miyata H, Fujinami K
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] Prediction of Causative Genes in Inherited Retinal Disorders from Fundus photography and Fundus Autofluorescence Imaging Utilising Deep Learning Techniques). (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Y, Ninomiya H, Liu X, Yang L, Pontikos N, Yoshitake K, Iwata T, Sato Y, Hashimoto T, Tsunoda K, Miyata H, Fujinami K
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2021 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 網膜色素変性症における全視野光覚閾値 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤波 芳, 藤波 優, 鈴木 泰賢, Jeffrey Farmer,角田和繁
  • 学会等名: 第60回日本網膜硝子体学会
• [学会発表] The clinical and genetic spectrum of cone-dominated retinal dystrophies with normal funduscopic appearance (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami K, Ueno S, Hayashi T, Kuniyoshi K, Kondo M, Mizota A, Shinoda K, Mochizuki K, Kameya S, Ideta R, Naoi N, Ikeda Y, Fujinami-Yokokawa Y, Yang L, Liu X, Yoshitake K, Miyake Y, Iwata T, Tsunoda K; Japan Eye Genetics Consortium Study Group.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2021 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] East Asia Inherited Retinal Disease Society Overview -concept and history- (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami K, Fujinami-Yokokawa Y
  • 学会等名: 3rd East Asia Inherited Retinal Disease symposium
  • 国際学会
• [図書] Clinical Ophthalmic Genetics and Genomics (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Y, Robson AG, Sergouniotis PI, Fujinaim K*.
  • 総ページ数: 1394
  • 出版者: ELSEVIER
• [図書] Inherited Retinal Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujinami K*, Fujinami-Yokokawa Y,* Yang L, Liu X, Arno G, Pontikos N
  • 総ページ数: 237
  • 出版者: SPRINGER