栄養シグナルによる経口免疫寛容の制御機構の解明

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22KJ3161
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 永井 基慈 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター 消化器疾患研究部, 特別研究員(CPD)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2026-03-31
• キーワード: 免疫寛容 / 栄養シグナル / 食事介入 / 皮膚免疫 / 組織修復 / 腸管免疫

研究実績の概要

アレルギー応答を制御する上で、(1) 炎症の発症を事前に抑制する「免疫寛容」と、(2) 炎症後の回復に関わる「組織修復」の両者を適切に誘導することが重要である。しかし、免疫寛容および組織修復に関するこれまでの研究の大半は、十分な栄養を与えられた実験動物を対象に行われており、食事性因子が果たす役割についてはほとんど分かっていなかった。
(1) これまでに、マウスを用いた経口免疫寛容誘導モデルにおいて、食物抗原経口投与の直前の絶食が、免疫寛容の誘導を消失させ、食物アレルギー病態の悪化を招くことを明らかにしている。加えて、経口免疫寛容の誘導に重要な抗原特異的な制御性T(Treg)細胞、CD103陽性樹状細胞、CX3CR1陽性マクロファージの細胞数が腸管組織において減少すること、Treg細胞を誘導する際に重要な樹状細胞とマクロファージの機能も絶食により減弱することも見出してきた。本年度は、経口免疫寛容の誘導に重要な食事性因子側の探索を行い、炭水化物(デキストリン)と窒素源(混合アミノ酸)の両者が必須であること、窒素源のうち特定のアミノ酸が特に重要であることを明らかにした。また、炭水化物およびアミノ酸がCD103陽性樹状細胞とCX3CR1陽性マクロファージそれぞれに対して、栄養シグナルとして機能することを見出した。本研究は現在Revision段階にあり、現在その対応を行なっている。
(2) 機械的に皮膚創傷を作成するBack-skin punch biopsyモデルを用いて、食事変化が皮膚組織修復に与える影響についてスクリーニングを行ない、特定の食事介入を行うことで組織修復を増強することを見出した。また、この組織修復の増強には皮膚免疫系の活性化並びに表皮の常在菌が関与していることを見出した。現在は特に皮膚細菌叢と皮膚免疫との関連に着目し、より詳細なメカニズムの解明に向け研究を続けている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

「免疫寛容」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
これまでに経口抗原投与直前の絶食が経口免疫寛容の消失をもたらすメカニズムとして、抗原特異的な制御性T細胞の増殖が抑制されること、この制御性T細胞増殖抑制の原因が、CD103陽性樹上細胞の細胞数減少と機能変化によることを明らかにしている。さらに、CD103陽性樹上細胞の機能変化には絶食による細胞内代謝変化が関与していること明らかにした。並行して経口免疫寛容の誘導に重要な食事性因子の探索を行い、炭水化物並びに特定のアミノ酸が重要であることを新たに見出した。さらに、そのアミノ酸が免疫寛容の維持に担う役割についても一部明らかにした。現在、投稿した論文のリバイス対応中である。
「組織修復」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
現在、共同研究先であるNIHにおいて食事介入が皮膚における組織修復に与える影響の解析を行っている。こちらも、機械的に皮膚創傷を作成するBack-skin punch biopsyモデルによる評価系をもちいて、特定の食事介入を行うことで組織修復を増強することを見出した。また、この組織修復の増強には皮膚免疫系の活性化並びに表皮の常在菌が関与していることを見出した。現在は特に皮膚細菌叢と皮膚免疫との関連に着目し、より詳細なメカニズムの解明に向け研究を続けており、現在おおむね計画通り研究は進捗していると言える。

今後の研究の推進方策

「免疫寛容」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
こちらは、論文のリバイス実験に注力し本年度内のアクセプトを目指す。
「組織修復」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
これまでに、機械的に皮膚創傷を作成するBack-skin punch biopsyモデルによる評価系をもちいて、特定の食事介入を行うことで組織修復を増強することを見出している。さらに、この組織修復の増強には皮膚免疫系の活性化が関与していることを見出した。食事介入は、ストレス応答や表皮細胞膜の脂質成分変化、代謝リモデリング等を介して皮膚免疫系に大きな影響を与え得る。そこで、表皮細胞膜の脂質成分変化については表皮におけるリピドミクス解析を、免疫細胞の食事介入に対するストレス応答や代謝リモデリングについてはRNA-seq等による遺伝子発現解析を実施することでより詳細なメカニズムの解析を行う。また、これまでの研究結果から皮膚細菌叢の関与が示唆されているため、表皮におけるメタボローム解析を実施し、食事介入が表皮細菌叢-表皮-皮膚免疫系相互作用に与える影響に着目した解析を進める。また、食事介入による皮膚細菌叢の組成変化並びに皮膚細菌の遺伝子発現変化についても、ラボで確立した皮膚細菌に対する16S rRNA-seq, Metatranscriptome解析技術を活用することで明らかにしていく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] NIAID/NIH(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NIAID/NIH
• [雑誌論文] The neuroimmune CGRP-RAMP1 axis tunes cutaneous adaptive immunity to the microbiota (2024)
  • 著者名/発表者名: Warakorn Kulalert, Alexandria C Wells, Verena M Link, Ai Ing Lim, Nicolas Bouladoux, Motoyoshi Nagai, Oliver J Harrison, Olena Kamenyeva, Juraj Kabat, Michel Enamorado, Isaac M Chiu, Yasmine Belkaid
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 (11) ページ: e2322574121
  • DOI: 10.1073/pnas.2322574121.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Purified diet affects intestinal epithelial proliferation and barrier functions through gut microbial alterations (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shiratori, Kisara M Hattori, Kazuaki Nakata, Takuma Okawa, Seiga Komiyama, Yusuke Kinashi, Yuma Kabumoto, Yuria Kaneko, Motoyoshi Nagai, Tomoko Shindo, Nobuko Moritoki, Yuki I Kawamura, Taeko Dohi, Daisuke Takahashi, Shunsuke Kimura, Koji Hase
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 36 (5) ページ: 223 240
  • DOI: 10.1093/intimm/dxae003
  • 査読あり
• [学会発表] Dietary factors govern skin homeostasis via regulating wound healing (2024)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Nagai, Liang Chi, Verena Link, Nicolas Bouladoux, Yasmine Belkaid
  • 学会等名: Keystone Symposia Regulation of Barrier Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary factors and skin microbes governs skin homeostasis via regulating wound healing (2024)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Nagai, Liang Chi, Margery Smelkinson, Nicolas Bouladoux, Andrew Burns, Kathryn MacCauley, Verena Link, Yasmine Belkaid
  • 学会等名: NIH STUMBLE Retreat 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Nutritional factors govern gut homeostasis via oral tolerance (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Nagai, Takuma Okawa, Kazuki Nakata, Yuki I Kawamura, Koji Hase
  • 学会等名: Immunology 2023 AAI Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of dietary factors on the regulation of oral tolerance (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Nagai, Takuma Okawa, Kazuki Nakata, Yuki I Kawamura, Koji Hase
  • 学会等名: FASI Annual Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary factors and skin microbes govern skin homeostasis via regulating wound healing (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoyoshi Nagai, Liang Chi, Verena Link, Yasmine Belkaid
  • 学会等名: NIH-FDA IIG Workshop 2023
  • 国際学会