| 研究課題/領域番号 |
22KK0154
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| 研究機関 | 中部大学 |
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研究代表者 |
堀田 典生 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (60548577)
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| 研究分担者 |
後藤 亜由美 中部大学, 生命健康科学部, 助手 (20780969)
片野坂 公明 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (50335006)
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| 研究期間 (年度) |
2022-10-07 – 2027-03-31
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| キーワード | 筋機械受容器反射 / 機械受容チャネル / 運動時神経性循環調節 / メカノトランスダクション / 感作 / TRPV1 / TRPV4 / ASIC3 |
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| 研究実績の概要 |
筋機械受容器反射を担うチャネル分子の特定を第一の目的としている．候補チャネルが筋感覚神経にてメカノトランスダクションを示し，さらに運動昇圧反射に寄与することを明らかにする．
2022年度はTRPV4における筋機械受容器反射のメカノトランスダクションの検討を行った．脊髄後根神経節(DRG)細胞における免疫組織染色とin vitroの系の実験は米国側(PI: UT Southwestern Medical Center, Dr. Masaki Mizuno)が，その他 ex vivo, in vivoの系は中部大学側が担当した．骨格筋に由来する小型DRG神経の約20%にTRPV4の発現が観察された．その内約10%が運動昇圧反射を担うIV群線維のマーカーであるペリフェリンと共局在を見せた． TRPV4拮抗薬のHC067047 は培養小型DRG細胞における機械感受性電流を有意に減弱させた．神経-筋標本における組織レベルにおいてもHC067047により機械刺激誘発性活動電位数は有意に低下した．重要なことは，HC067047の下肢動脈投与により下肢筋肉ストレッチに対する血圧応答，交感神経応答が有意に低下したことであった．以上より，TRPV4は筋機械受容器反射の機械受容に対して重要な役割を演じていることが示唆された．
本課題は，筋機械受容器反射における感作機序を明らかにすることを第二の目的としている．そのために感作を引き起こし得る骨格筋慢性アシドーシスを呈するモデル動物の作成にも2022年度に成功している．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2022年度の半年のみで，一つのチャネル分子の運動昇圧反射のメカノバイオロジー機構を明らかにできたため， おおむね順調とした．
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| 今後の研究の推進方策 |
目的2の感作の機構の一部を明らかにする．これまでに，慢性心・腎不全，末梢血管疾患，糖尿病などにより筋機械受容器反射が亢進するとの報告がある．これら病態ではアシドーシスが共通の症状としてある．酸に感受性をもつチャネルにTRPV1とASIC3がある．通常，これらチャネルはメカノトランスダクションには直接関与しないと考えられている．そこで，これらチャネルが機械閾値を下げる結果，メカノトランスダクションを獲得，あるいは関与，するように変容することで，筋機械受容器反射が過剰亢進するという仮説を検証する．
骨格筋の慢性的なアシドーシスを呈するモデル動物(Sprague-Dawleyラット使用)を利用する．この慢性アシドーシスラットにおいて， ex vivo， in vivoのマルチスケールにおいて，TRPV1やASIC3の作動薬の応答が増加することを電気生理学・循環動態学的に確認する．さらに，阻害剤にて骨格筋ストレッチによるメカニカルストレスに対する応答が減弱することを電気生理学・循環動態学的に検討する．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究費が使えるようになってから半年という短期間で研究が順調に進んだため．2023年度は米国からの共同研究者を日本へ招聘する使用計画をたてている
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