生体膜脂肪酸鎖の細胞生物学的機能

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23227004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 新井 洋由 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40167987)
• 研究分担者: 河野 望 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (50451852)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 生体膜 / 脂肪酸 / リン脂質 / アシルトランスフェラーゼ

研究実績の概要

ホスファチジルイノシトール（PI）にアラキドン酸を導入するLPIAT1の欠損マウスは脂肪肝を示す。肝臓系の培養細胞においてLPIAT1の発現抑制をしたところ、欠損マウスと同様に中性脂質の蓄積がみられた。詳細に調べたところ、中性脂質の合成やリポタンパク質分泌には異常はなく、中性脂質（脂肪滴）の分解が遅延することがわかった。これらの結果から、PI中のアラキドン酸が肝臓における脂肪滴の分解に重要であり、PI脂肪酸鎖の異常は、脂肪肝を引き起こすことが示唆された。
培養細胞に高度不飽和脂肪酸（PUFA）を負荷すると、PUFAがリン脂質に取り込まれるとともに、飽和脂肪酸のみを持つリン脂質（DPPC）が産生されることを見出している。脂質代謝関連遺伝子をRNAiスクリーニングした結果、LPCAT1がPUFA負荷時のDPPC産生に関わることを見出した。またLPCAT1の発現抑制によりDPPC産生を抑えると、PUFA負荷時に小胞体ストレス応答誘導性の細胞死が起こることがわかった。さらにマウスの網膜においてもPUFA含有リン脂質の増加とともにDPPCが増加していることがわかり、LPCAT1欠損マウスの網膜ではDPPC産生が顕著に抑制され、視細胞の脱落がみられた。これらのことから、生体膜中に過度にPUFAが増加するとDPPCを産生して生体膜飽和／不飽和のバランスをとる、という生体膜脂肪酸の恒常性維持機構が示唆され、またその破綻は網膜変性につながることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mg2+ Extrusion from Intestinal Epithelia by CNNM Proteins Is Essential for Gonadogenesis via AMPK-TORC1 Signaling in Caenorhabditis elegans. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Funato Y, Hashizume O, Yamazaki D, Hirata Y, Nishiwaki K, Kono N, Arai H, Miki H.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 12 ページ: e1006276
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006276.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of STING requires palmitoylation at the Golgi. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai K, Konno H, Akiba T, Uemura T, Waguri S, Kobayashi T, Barber GN, Arai H, Taguchi T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: 11932
  • DOI: 10.1038/ncomms11932.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endomembrane-associated RSD-3 is important for RNAi induced by extracellular silencing RNA in both somatic and germ cells of Caenorhabditis elegans. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imae R, Dejima K, Kage-Nakadai E, Arai H, Mitani S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 28198
  • DOI: 10.1038/srep28198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure and biological function of ENPP6, a choline-specific glycerophosphodiester-phosphodiesterase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita J, Kano K, Kato K, Takita H, Sakagami H, Yamamoto Y, Mihara E, Ueda H, Sato T, Tokuyama H, Arai H, Asou H, Takagi J, Ishitani R, Nishimasu H, Nureki O, Aoki J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 2017 ページ: 20995
  • DOI: 10.1038/srep20995.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 protects against cytotoxicity induced by polyunsaturated fatty acids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akagi S, Kono N, Ariyama H, Shindou H, Shimizu T, Arai H.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 ページ: 2027-39
  • DOI: 10.1096/fj.201500149.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maternal dietary imbalance between omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids impairs neocortical development via epoxy metabolites. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakayori N, Kikkawa T, Tokuda H, Kiryu E, Yoshizaki K, Kawashima H, Yamada T, Arai H, Kang JX, Katagiri H, Shibata H, Innis SM, Arita M, Osumi N.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 34 ページ: 470-82
  • DOI: 10.1002/stem.2246.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase, Type II: A Unique Cellular Phospholipase A2 That Hydrolyzes Oxidatively Modified Phospholipids. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Arai H.
  • 雑誌名: Enzymes 巻: 38 ページ: 43-54
  • DOI: 10.1016/bs.enz.2015.09.008.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intracellular PAF-Acetylhydrolase Type I. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori M, Arai H.
  • 雑誌名: Enzymes 巻: 38 ページ: 23-36
  • DOI: 10.1016/bs.enz.2015.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocopherol transfer protein sensitizes prostate cancer cells to vitamin E. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morley S, Thakur V, Danielpour D, Parker R, Arai H, Atkinson J, Barnholtz-Sloan J, Klein E, Manor D.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 25848
  • DOI: 10.1074/jbc.A110.169664.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurite outgrowth stimulation by n-3 and n-6 PUFAs of phospholipids in apoE-containing lipoproteins secreted from glial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakato M, Matsuo M, Kono N, Arita M, Arai H, Ogawa J, Kioka N, Ueda K.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 56 ページ: 1880-90.
  • DOI: 10.1194/jlr.M058164.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transport of the cholera toxin B-subunit from recycling endosomes to the Golgi requires clathrin and AP-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsudaira T, Niki T, Taguchi T, Arai H.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 128 ページ: 3131-42.
  • DOI: 10.1242/jcs.172171.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endosomal lipid flippases and their related diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee S, Taguchi T, Arai H.
  • 雑誌名: Channels (Austin) 巻: 9 ページ: 166-8
  • DOI: 10.1080/19336950.2015.1062332.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary ω3 fatty acid exerts anti-allergic effect through the conversion to 17,18-epoxyeicosatetraenoic acid in the gut. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa J, Arita M, Hayasaka T, Harada T, Iwamoto R, Nagasawa R, Shikata S, Nagatake T, Suzuki H, Hashimoto E, Kurashima Y, Suzuki Y, Arai H, Setou M, Kiyono H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 9750
  • DOI: 10.1038/srep09750.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction of Phospholipase A/Acyltransferase-3 with Pex19p: A POSSIBLE INVOLVEMENT IN THE DOWN-REGULATION OF PEROXISOMES. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uyama T, Kawai K, Kono N, Watanabe M, Tsuboi K, Inoue T, Araki N, Arai H, Ueda N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 17520-34
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.635433.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine promotes SREBP-2 activation via rapid cholesterol efflux and SREBP-2-independent cytokine release in human endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Sekine A, Urano Y, Nishimura T, Takabe W, Arai H, Hamakubo T, Kodama T, Noguchi N.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 158 ページ: 331-8
  • DOI: 10.1093/jb/mvv044.
  • 査読あり
• [学会発表] 自然免疫分子 STINGはゴルジ体でのパルミトイル化で活性化する (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口 友彦, 新井 洋由
  • 学会等名: 平成２８年度生理学研究所会
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-28
• [学会発表] Activation of STING requires palmitoylation at the Golgi (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojiro Mukai，Tomohiko Taguchi, Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-13 – 2016-06-15
• [学会発表] evectin-2はNedd4 family E3 ligaseのRE局在を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口大心、松平竜之、長谷川純矢、家村俊一郎、夏目徹、田口友彦、新井洋由,
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-13 – 2016-06-15
• [学会発表] リサイクリングエンドソームにおけるホスファチジルセリンフリッパーゼATP8A1のリン酸化による制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅原小莉, 李尚憲, 田口友彦, 新井洋由
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-13 – 2016-06-15
• [学会発表] 細胞質DNAに応答する分子STINGはゴルジ体で活性化し炎症応答を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 向井 康治朗, 田口 友彦, 新井 洋由
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交流館AU（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [学会発表] 高度不飽和脂肪酸負荷に対する細胞応答とその生理的意義の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤木 聡介, 河野 望, 有山 博之, 進藤 英雄, 清水 孝雄, 新井 洋由
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交流館AU（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [学会発表] The role of dipalmitoylphosphatidylcholine produced by lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 in polyunsaturated fatty acid-induced cytotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: Sosuke Akagi, Nozomu Kono, Hiroyuki Ariyama, Hideo Shindo, Takao Shimizu, , Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 7th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] クラスリン、AP-1 はコレラ毒素のリサイクリングエンドソームからゴルジ体への輸送に必要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁木 隆裕、松平 竜之、田口 友彦、新井 洋由
  • 学会等名: 第16回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-23
• [学会発表] 生体膜脂肪酸鎖の不飽和度と生体応答-飽和脂肪酸毒性に対する応答機構- (2016)
  • 著者名/発表者名: 新井洋由
  • 学会等名: 第36回白金シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学薬学部（東京都港区）
  • 年月日: 2016-02-27 – 2016-02-27
• [学会発表] 細胞質 DNAセンサー STING活性化の新規機構の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojiro Mukai, Tomohiko Taguchi, Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 第10回炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-13 – 2016-02-13
• [学会発表] LPCAT1はPUFAによる細胞毒性を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木 聡介, 河野 望, 有山 博之, 新井 洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] ホスファチジルセリン(PS)の非対称分布を感知する新規PSプローブ (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原小莉, 李尚憲, 田口友彦, 新井洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Transport of cholera toxin B-subunit from recycling endosomes to the Golgi requires clathrin and AP-1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Niki, Tatsuyuki Matsudaira, Tomohiko Taguchi, and Hiroyuki Arai
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 小胞体ストレス応答分子IRE1を介した膜脂肪酸ストレス応答機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大場陽介、河野望、新井洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] IRE1の活性化依存的に結合・解離するIRE1結合タンパク質の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北井 祐人, 河野 望, 岩脇 隆夫, 鈴木 健裕, 堂前 直, 新井 洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 膜脂質変化と熱ストレスによって活性化するMAPキナーゼ経路の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 辻智子 , 山守なつみ, 河野望 , 三谷昌平 , 新井洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] SREBP経路を介した飽和脂肪酸毒性の防御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原 礼、中村 将吾、河野 望、新井 洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] LPCAT1はPUFAによる細胞毒性を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木 聡介, 河野 望, 有山 博之, 新井 洋由
  • 学会等名: フォーラム2015 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸学院大学 （兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-18
• [学会発表] 熱ストレスと膜脂肪酸組成変化により活性化するMAPキナーゼ経路の上流因子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 辻智子、山守なつみ、河野望、三谷昌平、新井洋由
  • 学会等名: 第14回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉大学（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-13
• [学会発表] ホスファチジルセリン(PS)の非対称分布を感知する新規PSプローブ (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原小莉, 李尚憲, 田口友彦, 新井洋由
  • 学会等名: 第14回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉大学（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-13
• [学会発表] 飽和脂肪酸毒性の新規抑制因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原 礼、中村 将吾、河野 望、新井 洋由
  • 学会等名: 第14回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉大学（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-09-12 – 2015-09-13
• [学会発表] Intracellular lysophosphatidic acid regulates mitochondrial dynamics (2015)
  • 著者名/発表者名: Yohsuke Ohba, Hiroyuki Arai
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Lipids, Molecular & Cellular Biology of
  • 発表場所: Waterville Valley, NH, USA
  • 年月日: 2015-07-26 – 2015-07-31
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 protects against cytotoxicity induced by polyunsaturated fatty acids (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木 聡介, 河野 望, 有山 博之, 新井 洋由
  • 学会等名: 第15回 東京大学 生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-06-27
• [学会発表] 飽和脂肪酸含有リン脂質による炎症・ストレス応答の誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原 大輔，河野 望，新井 洋由，
  • 学会等名: 第15回 東京大学 生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-06-27
• [学会発表] 小胞体ストレス応答分子IRE1を介した膜脂肪酸ストレス応答機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大場陽介、河野望、新井洋由
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [学会発表] ホスファチジルセリンフリッパーゼによるリサイクリングエンドソームを介した細胞内膜輸送の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 李尚憲、内田安則、田口友彦、新井洋由
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [学会発表] Identification of small subunit of serine palmitoyltransferase a as a lysophosphatidylinositol acyltransferase 1-interacting protein (2015)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Yamamori, Yusuke Hirata, Nozomu Kono, Hyeon-Cheol Lee, Takao Inoue, and Hiroyuki Arai
  • 学会等名: LIPID MAPS Annual Meeting 2015 : Lipidomics Impact on Cancer, Metabolic, and Inflammatory Diseases
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2015-05-12 – 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Remodeling of fatty acyl chains in phosphatidylinositol (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Arai
  • 学会等名: LIPID MAPS Annual Meeting 2015 : Lipidomics Impact on Cancer, Metabolic, and Inflammatory Diseases
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2015-05-12 – 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] The role of dipalmitoylphosphatidylcholine produced by lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 in polyunsaturated fatty acid-induced cytotoxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Sosuke Akagi, Nozomu Kono, Hiroyuki Ariyama, Hideo Shindo, Takao Shimizu, , Hiroyuki Arai
  • 学会等名: LIPID MAPS Annual Meeting 2015 : Lipidomics Impact on Cancer, Metabolic, and Inflammatory Diseases
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2015-05-12 – 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Unfolded protein response is differently activated by membrane lipid saturation and unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuto Kitai, Hiroyuki Ariyama, Nozomu Kono, Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki, Hiroyuki Arai
  • 学会等名: Keystone Symposia meeting The Crossroads of Lipid Metabolism and Diabetes
  • 発表場所: Tivoli Hotel and Congress Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2015-04-19 – 2015-04-23
  • 国際学会