| 研究実績の概要 |
ホスホイノシタイドは生命の根幹に関わる様々な機能を調節する重要な膜脂質である。我々は様々なホスホイノシタイド結合タンパク質がcoated pitなどの嵌入孔形成やfilopodia, lamellipodiaなどの突起形成の際の細胞膜の形作りに関与していることを示してきた。今年度はFBP17が細胞が遊走する際の先導端形成時に細胞膜の張力を感知してアクチン細胞骨格系を先端部に集め突起形成に関わっていることを示した。FBP17は膜の先導部で膜の曲率を認識して結合し、N-WASPを集めてArp2/3を活性化してアクチン重合を促進する。細胞膜の張力が緩まると急激にFBP17が膜に集積し、lamellipodia形成を促進する、一方、張力が高まるとlamellipodiaの消失とFBP17の膜よりの離脱が見られた。FBP17のノックダウンによりlamellipodia 形成は抑制された。このことからFBP17は膜とアクチンネットワークの橋渡しを細胞先導部で膜の張力を感知して行っていると考えられた。
SKIPは我々が見つけたPI(3,4,5)P3 5-phosphataseであり、インスリンシグナルを負に制御する。インスリン抵抗性はタイプII糖尿病の病因であるが、骨格筋や肝臓のER ストレスがインスリン抵抗性発展に重要な役割を果たしている。我々は今回骨格筋においてSKIPがERストレスのインスリン抵抗性に関与していることを突き止めた。SKIPの発現はERストレスで上昇し、高脂肪食を与えたマウスやdb/dbマウスでも上昇していた。さらにER ストレスでによって転写因子のATF6やXBP1が活性化されSKIPの発現を促進していることを示した。これらの結果によりSKIPのインスリン抵抗性発達への重要な関与を証明した。
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