| 研究課題/領域番号 |
23229007
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
山本 一彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)
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| 研究分担者 |
岡村 僚久 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (10528996)
岡本 明子 東京大学, 学内共同利用施設等, 助教 (40431861)
庄田 宏文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529036)
澁谷 美穂子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20366363)
住友 秀次 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20392996)
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| 研究期間 (年度) |
2011-05-31 – 2016-03-31
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| キーワード | ゲノム / 内科 / 免疫学 / 細胞・組織 / 生体分子 |
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| 研究概要 |
関節リウマチ（RA）患者由来末梢単核球(PBMC)と培養して抑制性サイトカインIL-10産生を誘導するBiP蛋白中のペプチド(BiPreg peptide)を同定した。BiPreg peptideはHLA-DR4へ結合し、PBMC増殖を抑制した。このpeptideをマウス関節炎モデルに経口投与すると関節炎の進展が抑制された。ヒトにおける抗原特異的制御性T細胞誘導エピトープを同定した点は重要な達成点であり、今後はこのBiPreg peptideを用いてヒトRA治療応用の開発を進めることが可能となった。
我々がマウスで同定した新規制御性T細胞CD4+CD25-LAG3+T細胞（LAG3+Treg）は抑制性サイトカインIL-10を高産生し、アナジー関連転写因子Egr-2を特異的に発現し、B細胞の抗体産生を抑制する。今回、ヒトLAG3+Tregを扁桃や末梢血中で同定した。ヒトLAG3+TregはIL-10, EGR2などマウスLAG3+Tregと類似した遺伝子発現プロファイルを示し、IL-10を高産生した。さらに本細胞群はB細胞・濾胞性ヘルパーT細胞（TFH）との共培養による抗体産生を強力に抑制した。また、ヒトPBMC移入により惹起されるヒト化マウスの移植片対宿主病が、本細胞群の共移入により抑制された。ヒト疾患においては、末梢血中のヒトLAG3+Tregの割合は、健常人に比較してRA患者で有意に減少していた。これらの知見により、ヒトLAG3+Tregが、自己抗体産生を抑制し自己免疫疾患を制御する、ヒトにおける新規制御性T細胞である可能性が考えられた。
疾患関連遺伝子PADI4 のKOマウスについても、GPI誘導性関節炎への感受性が著明に低下していることが判明した。以上の結果からRAにおけるヒト免疫について重要な進展がみられたと言える。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
既にRAの自己抗原BiPのエフェクターエピトープは同定していたが、今回免疫を抑制する制御性エピトープも同定することができた。このエピトープは抗原特異的な治療につながる可能性があり、重要な知見と言える。またヒトLAG3Tregの試験管内、生体内での強力な抑制能を確認することができた。これらはヒトLAG3Tregの今後の解析に向けた大きな基盤となる。PADI4の解析も順調に進んでいる。したがっておおむね順調と考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
BiPのエフェクターエピトープ、制御性エピトープについてはそれぞれの機能、遺伝子発現を詳細に解析、RAにおける自己抗原特異的T細胞活性化の細胞レベルのメカニズムを包括的に検証する。特に制御性エピトープについては安定性、安全性、効果増強を目的としたペプチド配列の修飾の検討を行い、臨床治験に向けた基盤を構築する。ヒトLAG3Tregについては、マウスLAG3Tregを誘導するIL-27など各種サイトカインによる分化誘導条件を検討する。またRAにおける疾患活動性や臨床パラメーターとの関連を詳細に解析していく。PADI4KOマウスについては、GPI関節炎で重要なTh17細胞分化や濾胞性ヘルパー T細胞分化を検討し、関節炎抑制の免疫学的要因を詳細に解析する。
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