| 研究課題/領域番号 |
23229007
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
山本 一彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)
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| 研究分担者 |
岡村 僚久 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (10528996)
澁谷 美穂子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20366363)
住友 秀次 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20392996)
庄田 宏文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529036)
岩崎 由希子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30592935)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | ゲノム / 内科 / 免疫学 / 組織・細胞 / 生体分子 |
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| 研究実績の概要 |
関節リウマチ（RA）における主要自己抗原BiP蛋白から、リンパ球との共培養で抑制性サイトカインIL-10産生を誘導するペプチドを同定、このペプチドがマウス関節炎モデルで制御性T細胞(Treg)を誘導することを見出した。一方、RA末梢血CD4陽性メモリーT細胞に関して、シングルセル解析と次世代シークエンス（NGS）解析によるT細胞レセプター（TCR）レパトア解析を行い、健常人およびRA患者のメジャークローンを同定し、このクローンが関節にも存在し、Th1細胞型であることを見出した。またRA患者の末梢血のリンパ球をマルチカラーフローサイトメーターで解析した。リウマトイド因子の力価と形質芽球の割合、形質芽球の割合とTh17細胞様濾胞性ヘルパーT（TFH17）細胞の割合の相関があり、この形質芽球とTFH17細胞は未治療のRAでは増加していた。一方、疾患活動指標と相関するのは、CD4陽性CD45RO陽性のメモリーT細胞と、非Th1かつ非Th17細胞様のT細胞集団であった。これらから病期により病態形成に関与するT細胞集団が異なる可能性が示唆された。
RAの疾患関連遺伝子多型については、多民族ゲノムワイドメタ解析をハーバード大学と共同で行い、新たに42のRA感受性遺伝子座を同定した(Okada Y et al. Nature 2014)。疾患関連遺伝子として報告している蛋白のシトルリン化酵素PADI4については、ノックアウトマウスではTh17細胞分化が抑制され、ミエロイド細胞のアポトーシスが亢進し、関節炎の発症が抑制されることを見出した。
ヒトLAG3陽性TregはIL-10, EGR2などマウスLAG3陽性Tregと類似した遺伝子発現プロファイルを示し、B細胞とTFHとの共培養による抗体産生を抑制した。この抑制がB細胞アポトーシスを介しており、細胞接触依存性であることを示した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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