筋萎縮性側索硬化症とＴＤＰ－４３：スプライシング異常の発見からその病態の解明へ

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23240049
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167) ; 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経病理学 / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43

研究概要

本研究はALSの分子病態を解明するために6項目の検討事項を設けて研究にあたった。以下、各項目ごとに述べる。1)神経系におけるTDP-43 スプライシングバリアントの解析については、患者脊髄由来cDNAを検討し、TDP-43スプライシングバリアントの検討を行い、そのTDP-43封入体との関連を明らかとした。2) TDP-43のスプライシングを制御する因子の検討については、TDP-43エクソン6のミニジーンを作製し、TDP-43 ｍRNAに結合する複数のスプライシング因子存在、非存在下でのスプライシングを検証し、TDP-43のスプライシング管理機構を明らかとした。3) ALS10変異がTDP-43スプライシングに与える影響の検討については、一部のALS10変異によって自己のスプライシングが影響をうけるという知見を得た4) TDP-43スプライシングバリアントの蛋白質特性の検討については、本バリアントが易凝集性を持つことを示した。5) TDP-43により制御されるSKAR、U12依存性遺伝子産物のスプライシング異常の検討については、我々はTDP-43の喪失によりスプライシング異常がおこる遺伝子としてSKARを単離した。さらに、今までの解析でALS患者では、核内小体であるCajal小体(CB)が減少していること、同部で成熟が促進されるsnRNAのうちU12 snRNAの減少が認められることを免疫組織化学的、分子生物学的に明かにした。(6) 家族性ALSの原因遺伝子の同定については、孤発性と同一の病理組織及びTDP-43免染所見を示す家族性ALSの2家系3剖検例の一家系からC9ORF72のG4C2リピートの異常伸張を、本邦で初めて見出した。当初の6項目の検討事案について、それぞれ成果を得た。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A fatal neuromuscular disease in an adult patient after poliomyelitis in early childhood: consideration of the pathology of post-polio syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Kuroha Y, Tada M, Hasegawa A, Tani T, Matsubara N, Koike R, Toyoshima Y, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01327.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese amyotrophic lateral sclersois patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C90RF72. (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Shiga A, Tsujino A, Sugai A, Kato T, Kanai K, Yokoseki A, Eguchi H, Kuwabara S, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 84 ページ: 398-401
  • DOI: 10.1136/jnnp-2012-302272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dropped head syndrome in amyotrophic lateral sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uemura M, Kosaka T, Shimohata T, Ishikawa M, Nishihira Y, Toyoshima Y, Yanagawa K, Kawachi I, Takahashi H, Nishizawa M
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 巻: 14 ページ: 232-233
  • DOI: 10.3109/17482968.2012.727424
  • 査読あり
• [雑誌論文] ITIH4 and Gpx3 are potential biomarker for amyotrophic lateral sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Shimazawa M, Takata M, Kaneko H, Tsuruma K, Ikeda T, Warita H, Aoki M, Yamada M, Takahashi H, Hozumi I, Minatsu H, Inuzuka T, Hara H
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 260 ページ: 1782-1797
  • DOI: 10.1007/s00415-013-6877-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transportin 1 accumulates in FUS inclusions in adult-onset ALS without FUS mutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Shiga A, Tanaka H, Shimohata M, Kimura K, Morita T, Kakita A, Nishizawa M, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 39 ページ: 580-584
  • DOI: 10.1111/nan.12022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic ALS with compound heterozygous mutation in the SQSTM1 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Toyoshima Y, Shiga A, Yokoseki A, Arakawa K, Sekine Y, Shimohata T, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Onodera O, Takahashi H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 126 ページ: 453-459
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1150-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, Kato T, Tan C-F, Sato T, Miki Y, Yokoo M, Fujino T, Koyama A, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 ページ: 4136-4147
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt262
  • 査読あり
• [学会発表] 多系統に変性をきたした孤発性ALSの人工呼吸管理による長期生存例. (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村正志, 瀬戸牧子, 岩永圭介, 辻畑光宏, 佐藤 聡, 柿田明美, 高橋 均
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130426-20130426
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の大脳皮質におけるTDP-43の組織学的および生化学的解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹内亮子, 志賀 篤, 他田真理,今野卓也, 豊島靖子, 柿田明美, 小野寺 理, 西澤正豊, 高橋 均
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130425-20130425