筋萎縮性側索硬化症とＴＤＰ－４３：スプライシング異常の発見からその病態の解明へ

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23240049
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
• 研究分担者: 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675) ; 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20303167)
• 連携研究者: 桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20111734) ; 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325) ; 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012) ; 横山 峯介 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40090930)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経病理学 / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDPー４３

研究概要

本研究は壮年期に発症する神経難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療方法を開発するために、その病的機序の解明を目的とした。我々は病的タンパクであるTDP-43に注目した。遺伝子はスプライシングによって一つの遺伝子から様々な種類が作られるが、我々は、TDP-43のスプライシングによる多様体に注目し、それを解析し、病態との関係について検討した。また、このスプライシングを制御する機構について詳細に検討を加えた。その結果、TDP-43の遺伝子異常によってALSを引き起こすことがあるが、一部の遺伝子異常は、TDP-43の自己スプライシングを変化させる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] TDP-43 pathology in polyglutamine diseases : with reference to amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Y, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 ページ: 77-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, Kato T, Tan CF, Sato T, Miki Y, Yokoo M, Fujino T, Koyama A, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 ページ: 4136-4147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic ALS with compound heterozygous mutation in the SQSTM1 gene (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Toyoshima Y, Shiga A, Yokoseki A, Arakawa K, Sekine Y, Shimohata T, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Onodera O, Takahashi H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 126 ページ: 453-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transportin 1 accumulates in FUS inclusions in adult-onset ALS without FUS mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Shiga A, Tanaka H, Shimohata M, Kimura K, Morita T, Kakita A, Nishizawa M, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 39 ページ: 580-584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dropped head syndrome in amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Uemura M, Kosaka T, Shimohata T, Ishikawa M, Nishihira Y, Toyoshima Y, Yanagawa K, Kawachi I, Takahashi H, Nishizawa M
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 巻: 14 ページ: 232-233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese amyotrophic lateral sclersois patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C90RF72 (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Shiga A, Tsujino A, Sugai A, Kato T, Kanai K, Yokoseki A, Eguchi H, Kuwabara S, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 84 ページ: 398-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] A fatal neuromuscular disease in an adult patient after poliomyelitis in early childhood : consideration of the pathology of post-polio syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Kuroha Y, Tada M, Hasegawa A, Tani T, Matsubara N, Koike R, Toyoshima Y, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33 ページ: 93-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coexistence of Huntington's disease and amyotrophic lateral sclerosis : a clinicopathologic study (2012)
  • 著者名/発表者名: Tada M, Coon EA, Osmand AP, Kirby PA, Martin W, Wieler M, Shiga A, Shirasaki H, Tada M, Makifuchi T, Yamada M, Kakita A, Nishizawa M, Takahashi H, Paulson HL
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 124 ページ: 749-760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterarion of POLDIP3 splicing associated with loss of function of TDP-43 in tissues affected with ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiga A, Ishihara T, Miyashita A, Kuwabara M, Kato T, Watanabe N, Yamahira A, Kondo C, Yokoseki A, Takahashi M, Kuwano R, Kakita A, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e43120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary lateral sclerosis : upper-motor-predominant amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal lobar degeneration - immunohistochemical and biochemical analyses of TDP-43 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Fu YJ, Shiga A, Ishidaira H, Tan CF, Tani T, Koike R, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 32 ページ: 373-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-occurrence of argyrophilic grain disease in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Soma K, Fu YJ, Wakabayashi K, Onodera O, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 38 ページ: 54-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathology and genetic advances in amyotrophic lateral sclerosis : an emerging molecular pathway and the significance of glial pathology (2011)
  • 著者名/発表者名: Ince PG, Highley JR, Kirby J, Wharton SB, Takahashi H, Strong MJ, Shaw PJ
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 122 ページ: 657-671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is associated with TDP-43 pathology (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Y, Tanaka H, Shimohata M, Kimura K, Morita T, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 122 ページ: 375-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of native and phosphorylated TDP-43 immunoreactivity by proteinase K treatment following autoclave heating (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 31 ページ: 401-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival motor neuron (SMN) protein in the spinal anterior horn cells of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao Y, Hashimoto T, Takahama S, Kakita A, Komori T, Morita T, Takahashi H, Mizutani T, Oyanagi K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1372 ページ: 152-159
  • 査読あり
• [学会発表] 多系統に変性をきたした孤発性ALS の人工呼吸管理による長期生存例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村正志, 瀬戸牧子, 岩永圭介, 辻畑光宏, 佐藤 聡, 柿田明美, 高橋 均
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-04-26
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の大脳皮質におけるTDP-43 の組織学的および生化学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹内亮子, 志賀 篤, 他田真理, 今野卓也, 豊島靖子, 柿田明美, 小野寺理, 西澤正豊, 高橋 均
  • 学会等名: 第54回日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-04-25
• [学会発表] Primary lateral sclerosis : an immunohistochemical and biochemical study of pathological TDP-43 in two cases (2012)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Fu YJ, Shiga A, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 学会等名: The 8th International Conference on Frontotemporal Dementias
  • 発表場所: Manchester, UK
  • 年月日: 20120905-07
• [学会発表] Neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis - Discovery of TDP-43 and after that - (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H
  • 学会等名: Seoul Neuropathology Forum - The Neuropathology Study Group of the Korean Society of Pathologists
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2012-12-08
  • 招待講演
• [学会発表] Reduction of U12 snRNAs in nervous tissues with TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T, Shiga A, Yokoseki A, Kakita A, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O
  • 学会等名: Society For Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans,USA
  • 年月日: 2012-10-17
• [学会発表] 上位運動ニューロンの組織変性が下位のそれに比し高度であったALS剖検例の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 他田真理, 柿田明美, 志賀 篤, 黒羽泰子, 小池亮子, 樋口真也, 森 茂, 付永娟, 豊島靖子, 小柳清光, 西澤正豊,高橋 均
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] 下位運動神経細胞にp62 陽性/TDP-43 陰性の胞体内封入体を認めたALS の一例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水 宏, 豊島靖子, 荒川恵子, 関根有美, 横尾明男, 下畑享良, 池内 健, 志賀 篤, 西澤正豊, 高橋 均
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] 比較的長期に経過したALS-FUS の一剖検例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹内亮子, 豊島靖子, 田中 一, 遠藤耕太郎, 森田 俊, 志賀 篤, 西澤正豊,高橋 均
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] ALS患者神経組織ではスプライシング関連機能性RNAが低下する (2012)
  • 著者名/発表者名: 石原智彦,志賀篤,横尾麻衣子,有泉優子,横関明男,譚春鳳,柿田明美,西澤正豊,高橋 均,小野寺理
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における嗜銀顆粒性認知症の共存について (2011)
  • 著者名/発表者名: 相馬健一, 付 永娟, 若林孝一, 小野寺理, 柿田明美, 高橋 均
  • 学会等名: 第52回日本神経病理学会京都
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] ALS : a multisystem neuronal-glial proteinopathy of TDP43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H
  • 学会等名: The 7th Asia Pacific IAP (APIAP 2011)
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2011-05-24
  • 招待講演