病因タンパク質伝播機構の解明と制御

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23240050
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / 伝播 / シヌクレイン / TDP-43 / タウ / プリオン

研究概要

異常タンパク質病変を伴う進行性の神経変性は多くの神経変性疾患を定義づける特徴である。私達は線維化したリコンビナントαシヌクレイン(aS)の脳への接種が野生型マウスにおいても効率よく異常aS病変を引き起こすこと、接種後3ヶ月で内在性マウスaSが異常型に変換されること、さらには患者脳由来の異常aSを接種しても同様のことが起こることを証明した。また、患者脳に蓄積する異常TDP-43も正常TDP-43を異常に変換する能力を有していることを証明した。これらの結果は変性疾患の進行が病因タンパク質の伝播によることを示唆する。この細胞、動物モデルは病気の進行メカニズムの解明、治療法の評価に有用と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] 3R and 4R tau isoforms in paired helical filaments in Alzheimer's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Watanabe S, Kondo H, Akiyama H, Mann DMA, Saito Y and Murayama S
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 127(2) ページ: 303-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like Properties of Pathological TDP-43 Aggregates from Diseased Brains (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DM, Akiyama H, Hasegawa
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 4(1) ページ: 124-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptide repeat proteins are present in the p62 positive inclusions in patients with Frontotemporal Lobar Degeneration and Motor Neuron Disease associated with expansions in C9ORF72 (2013)
  • 著者名/発表者名: Mann DMA, Rollinson S, Robinson AC, Callister J, Snowden JS, Gendron T, Petrucelli L, Masuda- Suzukake M, Hasegawa M, Davidson YS and Pickering-Brown S
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun 巻: 1 (1) ページ: 68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive deamidation at asparagine residue 279 accounts for weak immunoreactivity of tau with RD4 antibody in Alzheimer's disease brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Dan A, Takahashi M, Masuda-Suzukake M, Kametani F, Nonaka T, Kondo H, Akiyama H, Arai T, Mann DMA, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, Hasegawa M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun 巻: 1 (1) ページ: 54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M., Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 (Pt 4) ページ: 1128-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 stimulates dephosphorylation of tau at Cdk5- dependent Alzheimer phosphorylation sites (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tsutsumi K, Taoka M, Saito T, Masuda-Suzukake M, Ishiguro K, Plattner F, Uchida T, Ishobe T, Hasegawa M, Hisanaga SI
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288(11) ページ: 7968 -77
  • 査読あり
• [雑誌論文] A longitudinal study on alpha-synuclein in blood plasma as a biomarker for Parkinson's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Diggle P, Mitchell D, Parker A, Hasegawa M, Masuda-Suzukake M, Mann DMA, Allsop D
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 3 ページ: 2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji1 H, Arai T, Kametani F, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Hosokawa M, Yoshida M, Hatsuta H, Takao M, Saito Y, Murayama M, Akiyama H, Hasegawa M, Mann DMA, Tamaoka A
  • 雑誌名: Brain 巻: 135 ページ: 3380-3391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epitope mapping of antibodies against TDP-43 and detection of protease-resistant fragments of pathological TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nonaka T, Yamashita M, Suzukake M, Kametani F, Akiyama H, Mann DM, Tamaoka A and Hasegawa M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417 ページ: 116-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Dissection of TDP-43 Proteinopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Nonaka T, Tsuji H, Tamaoka A, Yamashita M, Kametani F, Yoshida M, Arai T, Akiyama H
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 45 ページ: 480-485
  • 査読あり
• [学会発表] 3R and 4R tau isoforms in paired helical filaments in Alzheimer's disease. International symposium (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Dan A, Watanabe S, Kondo H, Akiyama H, Mann DM, Saito Y, Murayama S
  • 学会等名: New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2014-03-17
• [学会発表] Insoluble TDP-43 prepared from diseased brains has prion-like properties (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DM, Akiyama H and Hasegawa M
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC2013)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2013-07-18
• [学会発表] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, Oikawa T, Arai T, Akiyama H and Hasegawa M
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2013-03-09
• [学会発表] Prion-like properties of pathological TDP-43 aggregates in diseased brains (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Yoshida M, Murayama S, Mann D, Akiyama H and Hasegawa M
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2013-03-07
• [図書] 細胞内異常タンパク質の伝播の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 総ページ数: 45-53
  • 出版者: Dementia Japan
• [図書] 脳内に蓄積したTDP-43 凝集体のプリオン様性質 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 長谷川成人
  • 総ページ数: 1076-1078
  • 出版者: 細胞工学
• [図書] Braak 仮説をαシヌクレインの細胞間伝播で説明できるか? (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 総ページ数: 13-16
  • 出版者: Frontiers in Parkinson's Disease
• [図書] 細胞内異常タンパク質凝集体の細胞間伝播 : 神経変性疾患の病態進行に関する新たなメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 野中隆, 長谷川成人
  • 総ページ数: 7-10
  • 出版者: 基礎老化研究
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/dementia/Neuropathol/toppage.html
• [産業財産権] 新規タウオパチーモデルマウスの作製方法 (2013)
  • 発明者名: 鈴掛雅美、長谷川成人
  • 権利者名: 東京都医学総合研究所
  • 産業財産権番号: 2013-268257
  • 出願年月日: 2013-12-26
  • 外国
• [産業財産権] 新規タウオパチーモデルマウスの作製方法 (2013)
  • 発明者名: 鈴掛雅美、長谷川成人
  • 権利者名: 京都医学総合研究所
  • 産業財産権番号: 2013-268257
  • 出願年月日: 2013-12-26
• [産業財産権] 神経変性疾患関連タンパク質の不溶性凝集体の増幅方法 (2011)
  • 発明者名: 野中隆、増田雅美、山下万喜子、秋山治彦、長谷川成人
  • 権利者名: 東京都医学総合研究所
  • 産業財産権番号: 2011-252522
  • 出願年月日: 2011-11-18
  • 外国
• [産業財産権] 神経変性疾患関連タンパク質の不溶性凝集体の増幅方法 (2011)
  • 発明者名: 野中隆、増田雅美、山下万喜子、秋山治彦、長谷川成人
  • 権利者名: 東京都医学総合研究所
  • 産業財産権番号: 2011-252522
  • 出願年月日: 2011-11-18
• [産業財産権] タンパク質重合体の重合核となりうるタンパク質又はその重合体が導入された細胞及びその製造法 (2011)
  • 発明者名: 野中隆、渡辺小百合、増田雅美、長谷川成人
  • 権利者名: 東京都医学総合研究所
  • 産業財産権番号: EP 出願番号:06834541.2
  • 取得年月日: 2011-10-05
  • 外国