研究課題
１）成体雄マウスの性行動、攻撃行動の表出において、思春期に上昇するテストステロンが重要な役割を果たしていることが知られているが、本年度の研究により、その脳内メカニズムの一端が明らかとなった。すなわち、思春期前に内側扁桃体においてのみ、エストロゲン受容体アルファの遺伝子発現をRNA干渉法により抑制すると、成体になってからの性行動と攻撃行動のレベルが大きく低下した。従って、情動性や社会認知に中心的役割を果たしている扁桃体が思春期にテストステロンの作用により正常に発達することが、後の社会行動の表出に不可欠であり、その基盤には、テストステロンがエストラジオールに変換され（芳香化）、エストロゲン受容体アルファを介して働くことが重要であると結論された。２）エストロゲンによる社会行動制御に果たすエストロゲン受容体ベータの役割について、様々な視点からの解析を行った。なかでも、未知の他個体と初めて出会う場面での不安様行動の亢進にエストロゲン受容体ベータが関与していることが明らかとなった。また、現在、エストロゲン受容体ベータを標識したトランスジェニックマウスおよびエストロゲン受容体ベータを検出する抗体の作製を進め、今後の解析にむけての基盤を整備した。３）エストロゲンが結合したエストロゲン受容体は転写制御因子として働くことが知られているが、社会行動調節に関与する可能性のある転写制御産物の同定を試みた。内側視索前野でエストロゲン受容体アルファの遺伝子発現を抑制すると雄の性行動の低下が見られるが、その基盤には神経型一酸化窒素合成酵素（nNOS）の低下がある可能性を見出した。
1: 当初の計画以上に進展している
一部に解析中で、結果がまとまっていない実験があるものの、予定していた実験は順調に推進することができた。加えて、国内の研究分担者との協力により、エストロゲンによる社会行動の制御の基盤となる神経組織学研究を推進し、２編の原著論文（Matsuda et al.およびIwakura et al.)の発表を行うことができた。また、当初の計画にはなかったが、研究の推進によりその必要性が再認識されたエストロゲン受容体ベータを標識したTgマウスと抗体の作製についても、新たに研究分担者を加えることにより、大きく進展した。さらに、海外研究協力者との共同研究も当初の計画以上の速さで進んでいる。
25年度にも引き続き、24年度までに確立・改良した社会行動テストバッテリーを、脳内でのステロイドホルモン 作用を操作したマウスに適用し、行動解析(小川、坂本敏郎)と 神経組織解析(小川、塚原)を平行して行うこと により、エストロゲンによる社会行動の制御にどのように関わっているかについて、明らかにしていく。1) 24年度の研究の結果、思春期に急激に増加するテストステロンが、内側扁桃体のエストロゲン受容体 (ER)-a を介して、成熟期以降の性、攻撃などの社会行動の発現に対して形成作用を持つことが明らかとなった。25年度 には、脳部位特異的にER-aの発現を操作したマウスでの神経組織学的解析を進めることにより、思春期テストス テロンの形成作用の脳内機構の解明を目指す。2) 社会行動表出の基盤となる個体認知や選好性にも、内側扁桃体のERが関与しているのかについて、ERサブタ イプ(ER-a vs ER-b)の同定も含めた解析を進める。3) 24年度に作製に着手したER-b標 識Tgマウス(坂本浩隆)を用いて、社会行動制御に果たすER-bの役割とその脳 内作用機序に関する解析を進める。特に、エストロゲンがER-bを介して脳内オキシトシン系に働くことによって 、社会的認知機能をコントロールしている可能性について、オキシトシン関連遺伝子改変マウス(西森)を用い た海馬の神経新生の解析を進める(Z.-X.Wang博士との共同研究)。
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