DNA損傷応答シグナルによる早期細胞老化誘導機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23240124
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 中西 真 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40217774)
• キーワード: 癌 / ゲノム / シグナル伝達 / 発現抑制 / 老化

研究概要

これまで、早期細胞老化が細胞に備わった内在性のガン抑制機構として重要な役割を果たしていると考えられている。しかしながら、老化細胞が如何なる分子機構で細胞周期から逸脱するのか、またその時期はいつか等、基本的な情報についても未だ明確な解答がない。本年は、DNA損傷応答に関与する因子群が如何なる作用により老化細胞の細胞周期逸脱を制御しているのかを中心に解析を行った。解析は理化学研究所宮脇博士が開発したFucciの細胞系を主に用いた。その結果、DNA損傷、ガン遺伝子活性化、酸化ストレス、分裂寿命による細胞老化誘導において、恒久的に細胞増殖を停止する直前の細胞分裂期が起こらず(Mitotic Skipping)、その後G1期に移行して細胞周期から逸脱することが分かった。このMitotic SkippingはチェックポイントキナーゼChk1-Cdc25経路によって制御されるよりは、主にp53-p21経路によりcyclinB-Cdk1活性が抑制されることにより誘導されることが分かった。さらにこのMitotic Skippingには、p53を介した細胞質分裂抑制も関与していることが明らかとなった。しかしながら、老化細胞が恒久的に増殖停止するのにはp53の機能が必須ではなかった。非常に驚くべきことにこれまでRbあるいはp16が老化細胞の誘導に必要な因子として報告されているが、本研究ではRbおよびp16ともにMitotic Skippingおよび老化の誘導に必須なものではなかった。今後Mitotic Skippingに伴う4倍体G1期細胞の性質、あるいはこの細胞に見られるエピジェネティックな特性について解析を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

Fucciの解析系を用いた実験により、これまで知られていなかった老化細胞の誘導に関する新たな知見が得られた。この知見は、今後老化誘導機構の全貌解明に大きな手がかりとなると思われる。

今後の研究の推進方策

老化細胞について明らかにするためには、その誘導機構と維持機構を分けて考慮する必要があると考えられた。老化誘導機構については、現在の研究を推進することである程度明らかになると考えられる。しかしながら、4倍体G1期細胞の生体内での運命や、これらの細胞におけるゲノム情報の安定性等、今後新たな解析法を用いる必要があると思われる。とりわけ生体内での役割や運命についてはマウス個体を用いた解析を行う必要あると思われ、現在その方法論的戦略を考慮中である。

研究成果

• [雑誌論文] Chk1 phosphorylates the tumour suppressor Mig-6, regulating the activation of EGF signalling (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu N, Matsumoto M, Kitagawa K, Kotake Y, Suzuki S, Shirasawa S, Nakayama KI, Nakanishi M, Niida H, Kitagawa M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31(10) ページ: 2365-77
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.88.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H1 expression in human prostate cancer tissues and cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Takahashi S, Asamoto M, Nakanishi M, Wakita T, Ogura Y, Yatabe Y, Shirai T
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62(2) ページ: 84-92
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2011.02755.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Delhase M, Kim SY, Lee H, Naiki-Ito A, Chen Y, Ahn ER, Murata K, Kim SJ, Lautsch N, Kobayashi KS, Shirai T, Karin M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci 巻: 109(4) ページ: 177-86
  • DOI: 10.1073/pnas.1119296109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organ differences in the impact of p27(kip1) deficiency on carcinogenesis induced by N-methyl-N-nitrosourea (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Murasaki T, Sugiura S, Nakanishi M, Shirai T
  • 雑誌名: J Appl Toxicol 巻: 33(6) ページ: 471-9
  • DOI: 10.1002/jat.1770.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variation of the IL-28B promoter affecting gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Tanaka Y, Wakita T, Nakanishi M, Mizokami M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(10) ページ: e26620
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Easy-to-use phylogenetic analysis system for hepatitis B virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Inui A, Shin-I T, Komatsu H, Mukaide M, Masaki N, Murata K, Ito K, Nakanishi M, Fujisawa T, Mizokami M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41(10) ページ: 936-945
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2011.00859.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a checkpoint modulator with synthetic lethality to p53 mutants (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Watanabe Y, Yoshimura Y, Sakumoto H, Makishima F, Tsuchiya M, Nakanishi K, Nakanishi M, Aoki Y
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 22 ページ: 986-94
  • DOI: 10.1097/CAD.0b013e328349dd43.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Chk1 prevents premature mitotic entry (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama M, Goto H, Kasahara K, Kawakami Y, Nakanishi M, Kiyono T, Goshima N, Inagaki M
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124 ページ: 2113-9
  • DOI: 10.1242/jcs.086488.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SYCP3 mutation may not be associated with recurrent miscarriage caused by aneuploidy (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizutani E, Suzumori N, Ozaki Y, Oseto K, Yamada-Namikawa C, Nakanishi M, Sugiura-Ogasawara M
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 26(5) ページ: 1259-66
  • DOI: 10.1093/humrep/der035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel findings for the development of drug therapy for various liver diseases : Genetic variation in IL-28B is associated with response to the therapy for chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Tanaka Y, Nakanishi M, Mizokami M
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115(3) ページ: 263-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell cycle (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi M
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 52(10) ページ: 1660-8
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular mechanisms of dNTPs supply at DNA damage sites in mammals (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 20111003-20111005