ＤＮＡ損傷応答シグナルによる早期細胞老化誘導機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23240124
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 中西 真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40217774)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 癌 / ゲノム / シグナル伝達 / 発現抑制 / 老化

研究概要

細胞老化は様々なゲノムストレスにより誘導され、恒久的細胞増殖停止を特徴とする細胞応答で、個体内において腫瘍防御機構として機能していると考えられている。細胞老化誘導には代表的なガン抑制遺伝子であるp53やpRbが重要な役割を果たしていることは分かっているが、これら因子を含めて如何なる分子機構により細胞老化が誘導されるかについてほとんど分かっていない。我々は老化細胞が如何なる機構で、どの時期に細胞周期を逸脱するのかを明らかにする目的で、細胞老化過程についてFucciシステムを用いたタイムラプスイメージングで解析を行った。その結果、電離放射線、ガン遺伝子活性化、活性酸素および分裂寿命により誘導される老化過程では、G2期の細胞が細胞分裂期を回避してG1期に移行することが分かった。すなわち、老化細胞は４倍体G1期細胞であることが分かった。この分裂期回避にはp53が必須の役割を果たしていること、またG2期の細胞に一過性にp53を活性化させるだけで細胞老化が誘導されることが分かった。さらに、p53はp21の発現誘導による早期のAPC/CCdh1の活性化と、pRb/p107/p130による転写抑制促進することで、サイクリンB1を始めとする様々な分裂期制御因子タンパク質の発現を強く抑制するにより分裂期回避を誘導していることが分かった。個体内における老化細胞として母斑細胞について解析したところ、母斑細胞はサイクリンB1陰性でありながら、表皮細胞あるいは血管内皮細胞に比較してほぼ二倍のDNA含量を持っていることが分かった。すなわち個体内においても老化細胞は４倍体G1期細胞で、p53およびpRbによる細胞分裂期回避が老化誘導に必須の役割を果たしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Johumra Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M,
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: in press
• [雑誌論文] Mammalian-specific H2A variant, H2ABbd, is Involved in Apoptotic Induction via Activation of NF-κB Signaling Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goshima T1, Shimada M, Sharif J, Matsuo H, Misaki T, Johmura Y, Murata K, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.541664 jbc.M113.541664.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA methylation and replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Yamaguchi L, Sharif J, Johmura Y, Kawamura T, Nakanishi K, Shimamura S, Arita K, Kodama T, Ishikawa F, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 502(7470) ページ: 249-53
  • DOI: 10.1038/nature12488. Epub 2013 Sep 8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased protein stability of CDKN1C causes a gain-of-function phenotype in patients with IMAGe syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamajima N, Johmura Y, Suzuki S, Nakanishi M, Saitoh S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(9) ページ: e75137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075137. eCollection 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ribonucleotide reductase-M1 in 5-fluorouracil‑induced DNA damage in esophageal cancer cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Sakogawa K, Hihara J, Emi M, Hamai Y, Kono K, Shi L, Sun J, Kitao H, Ikura T, Niida H, Nakanishi M, Okada M, Tashiro S.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 42（6） ページ: 1951-60
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1899. Epub 2013 Apr 16.
  • 査読あり
• [学会発表] Ubiquitylation/deubiquitylation circuit of histone H3 at K23 couples maintenance DNA methylation with DNA (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第３回日仏がんワークショップ
  • 発表場所: トゥルーズ フランス
  • 年月日: 20131120-20131123
  • 招待講演
• [学会発表] Uhrf1-dependent ubiquitination of histone H3 at lysine 23 couples maintenance DNA methylation and DNA replication (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: he 10th Nikko International Symposium 2013 Translational Epigenomics
  • 発表場所: 自治医大 栃木県
  • 年月日: 20131017-20131017
  • 招待講演