骨髄性白血病の発症と悪性化を規定する分子基盤の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23240125
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 中村 卓郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00180373)
• 研究分担者: 横山 隆志 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 研究員 (00535833)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / Hoxa9 / Meis1 / Sytl1 / 骨髄ニッチ / ノックアウトマウス / FLT3 / CXCR4

研究概要

急性骨髄性白血病（AML）の発症において重要な転写因子であるHoxa9の過剰発現は、骨髄細胞をin vitroで効率良く不死化するが、in vivoでの白血病発症には協調因子のMeis1の共発現が不可欠である。前年度までに、Meis1のin vivoにおける協調作用は白血病細胞の骨髄へのホーミングと定着能、さらに間質細胞との相互作用に影響していることを明らかにした。Meis1の標的遺伝子の中でこれらの作用を担う分子を解析した結果、Sytl1/Slp1が白血病細胞の骨髄での定着に関与していることが示された。Sytl1は、Slpファミリーに属し、Rab27a/bと会合して細胞内の小胞輸送を促進すること、受容体型チロシンキナーゼTRKBの神経細胞突起への輸送を促進することが知られている。一方Meis1とSytl1の活性化は、白血病細胞のFLT3L、IL3、CXCL12、M-CSFといったサイトカイン及びケモカインに対する走化性を促進することから、これらに対する細胞内の受容体にSytl1が関与している可能性が考えられた。
事実、Sytl1のノックダウンによりFLT3の32D細胞の細胞突起への局在が抑制された。一方、CXCR4を細胞に導入し、CXCL12で刺激するとSytl1の発現により細胞の運動能が亢進し、CXCR4陽性顆粒の動態に変化が生じることも示された。さらに、FLT3に対する阻害剤やCXCR4抗体、Rab27の抑制は、白血病細胞の運動能や骨髄内定着を阻害することから、Meis1/Sytl1を介した白血病細胞の骨髄ニッチへの定着の機序が明らかにされた。
また、ヒトAML症例においても、SYTL1はHOXA9及びMEIS1の発現と同様の傾向を示した。特にHOXとMEIS1の活性化が顕著なMLL関連AMLでは、SYTL1の高発現群は予後不良群と一致した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Homeodomain transcription factor Meis1 is a critical regulator of adult bone marrow hematopoiesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ariki R, Morikawa S, Mabuchi Y, Suzuki S, Nakatake M, Yoshioka K, Hidano S, Nakauchi H, Matsuzaki Y, Nakamura T, Goitsuka R.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 ページ: e87646
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087646.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meis1 is required for the maintenance of postnatal thymic epithelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Asano Y, Iida H, Watanabe T, Nakamura T, Goitsuka R.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 ページ: e89885
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089885.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ewing's sarcoma precursors are highly enriched in embryonic osteochondrogenic progenitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamazaki Y, Kanno Y, Igarashi K, Aisaki K, Kanno J, Nakamura T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Kanai A, Takubo K, Suda T, Nakamura T, Wolff L, Honda H, Inaba T.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 ページ: 315-317
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.011.
  • 査読あり
• [学会発表] Mouse models for bone and soft tissue sarcoma: from cell-of-origin to pre-clinical platform (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: The 18th Korea-Japan Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20131129-20131201
  • 招待講演
• [学会発表] Leukemic gene network: from genetic interaction to in vivo function (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: 3rd GDRI French Japanese Cancer Meeting
  • 発表場所: Toulouse, France
  • 年月日: 20131120-20131123
  • 招待講演
• [学会発表] A novel mouse model for Ewing's sarcoma using EWS-ETS and embryonic progenitor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第46回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130711-20130712
  • 招待講演
• [学会発表] 骨軟部腫瘍における融合遺伝子：診断と治療応用を目指して (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎、田中美和、元井紀子、町並陸生、松本誠一
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130606-20130608
  • 招待講演
• [学会発表] 白血病細胞の骨髄内定着と進展に対するMeis1の役割 (2013)
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [備考] がん研究所発がん研究部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/carcinogenesis/index.html