骨髄性白血病の発症と悪性化を規定する分子基盤の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23240125
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発がん
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 中村 卓郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所発がん研究部, 部長 (00180373)
• 研究分担者: 横山 隆志 公益財団法人がん研究会, がん研究所発がん研究部, 研究員 (00535833)
• 連携研究者: 後飯塚 僚 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (50301552) ; 伊藤 悦朗 弘前大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20168339) ; 林 泰秀 群馬県小児医療センター, センター長 (30238133)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: 骨髄性白血病 / 実験動物モデル / 遺伝子経路 / 転写制御 / シグナリング

研究概要

急性骨髄性白血病（AML）の発症において重要な転写因子であるHoxa9とMeis1を中心とした分子間ネットワークの解析を行った。Meis1は白血病細胞の骨髄ニッチへの定着に不可欠な機能を有し、網羅的なChIP解析と遺伝子発現解析からこの機能を担う標的遺伝子としてSytl1を同定した。Sytl1は膜受容体の細胞内移動を促進することによって白血病細胞と骨髄ニッチとの相互作用を修飾している可能性が考えられた。Trib1はC/EBPaの制御を介して骨髄顆粒球の分化を調節していた。ヒト白血病においてTrib1の変異を同定した。Trib1のAML発症における新たな協調遺伝子としてBcl11aを同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Homeodomain transcription factor Meis1 is a critical regulator of adult bone marrow hematopoiesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ariki R, Morikawa S, Mabuchi Y, Suzuki S, Nakatake M, Yoshioka K, Hidano S, Nakauchi H, Matsuzaki Y, Nakamura T, Goitsuka R
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 ページ: e87646
• [雑誌論文] Meis1 is required for the maintenance of postnatal thymic epithelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama T, Asano Y, Iida H, Watanabe T, Nakamura T, Goitsuka R
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 ページ: e89885
• [雑誌論文] Ewing's sarcoma precursors are highly enriched in embryonic osteochondrogenic progenitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamazaki Y, Kanno Y, Igarashi K, Aisaki K, Kanno J, Nakamura T
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: (in press)
• [雑誌論文] Smap1 deficiency perturbs receptor trafficking and predisposes mice to myelodysplasia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon S, Minegishi N, Tanabe K, Watanabe T, Funaki T. Wong WF, Sakamoto D, Higuchi Y, Kiyonari H, Asano K, Iwakura Y, Fukumoto M, Osato M, Sanada M, Ogawa S, Nakamura T, Satake M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123 ページ: 1123-1137
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Kanai A, Takubo K, Suda T, Nakamura T, Wolff L, Honda H, Inaba T
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 ページ: 305-317
• [雑誌論文] Identification of TRIB1 R107L gain-of-function mutation in human acute megakaryocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Toki T, Aoki Y, Kanezaki R, Park M, Kanno Y, Takahara T, Yamazaki Y, Ito E, Hayashi Y, Nakamura T
  • 雑誌名: Blood 巻: 199 ページ: 2608-2611
• [雑誌論文] Primitive neuroectodermal tumor/Ewing's sarcoma of the urinary bladder : a case report and its molecular diagnosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Kamata S, Akashi T, Kurata M, Nakamura T, Kihara K
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 16 ページ: 435-438
• [雑誌論文] MLV integration induces the formation of transcription factor complexes on palindromic sequences in the Stat5a gene during the development of pre-B lymphomagenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuruyama T, Hiratsuka T, Jin G, Imai Y, Takeuchi H, Maruyama Y, Kanaya K, Ozeki M, Takakuwa T, Haga H, Tamaki K, Nakamura T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 178 ページ: 1374-1386
• [雑誌論文] Anti-apoptotic function of Xbp1 as an Il-3 signaling molecule in hematopoietic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurata M, Yamazaki Y, Kanno Y, Ishibashi S, Takahara T, Kitagawa M, Nakamura T
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 2 ページ: e118
• [雑誌論文] Tribbles in disease : signaling pathways important for cellular function and neoplastic transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Nakamura T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 1115-1122
• [雑誌論文] RNA export factor RAE1 contributes to NUP98-HOXA9-mediated leukemogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Funasaka T, Nakano H, Wu Y, Hashizume C, Gu L, Nakamura T, Wang W, Zhou P, Moore MAS, Sato H, Wong RW
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 10 ページ: 1456-1467
• [学会発表] Mouse models for bone and soft tissue sarcoma : from cell-of-origin to pre-clinical platform (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: The 18th Korea-Japan Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2013-11-30
• [学会発表] Leukemic gene network : from genetic interaction to in vivo function (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: 3^<rd> GDRI French Japanese Cancer Meeting
  • 発表場所: トゥールーズ
  • 年月日: 2013-11-23
• [学会発表] Ewing肉腫の動物モデル (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、中村卓郎
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] 第72回日本癌学会学術総会 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: がん研究におけるマウスモデルの有用性
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] 白血病細胞の骨髄内定着と進展に対するMeis1の役割 (2013)
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] A novel mouse model for Ewing's sarcoma using EWS-ETS and embryonic progenitor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第46回日本整形外科 学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-07-11
• [学会発表] 骨軟部腫瘍における融合遺伝子 : 診断と治療応用を目指して (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎、田中美和、元井紀子、町並陸生、松本誠一
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-06-07
• [学会発表] Trib1 AML を利用したBcl11a による白血病関連遺伝子制御の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山隆志,山崎ゆかり,菅野陽平,高原智子,中村卓郎
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] 骨軟部腫瘍の動物モデル : 起源の解明と治療応用へのアプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第2回京都小児固形腫瘍フォーラム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-05-10
• [学会発表] The role of Meis1 in AML expansion in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第2回日仏がんワーク ショップ
  • 発表場所: 鳴門
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] The role of Meis1 in AML expansion in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: 43rd International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-14
• [学会発表] Ewing 肉腫の新しい動物モデル : 起源の解明と治療への応用を目指して (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第208回関東骨軟部腫瘍研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-12
• [学会発表] 骨軟部腫瘍における融合遺伝子 : 診断と治療応用を目指して (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中美和、中村卓郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 発がん刺激と腫瘍の起源 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 骨髄性白血病モデル : マウスモデルからわかること (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第8回北関東小児がんセミナー
  • 発表場所: 高崎
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] Gene pathways around Hoxa9/Meis1 in myeloid leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: Ninth International Workshop on Molecular Aspects of Myeloid Stem Cell Development and Leukemia
  • 発表場所: シンシナティ
  • 年月日: 2012-05-08
• [学会発表] 白血病と骨軟部腫瘍の発生機構 : 遺伝子変異とそのネットワーク、発生起源の理解に向けて (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会宿題報告
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-27
• [学会発表] Ewing 肉腫モデル : ジーンターゲッティングからセルターゲッティングへ (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 平成23年度個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2012-01-18
• [学会発表] Leukemia disease gene network : crosslink between transcription and signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第9回日中がんワークショップ
  • 発表場所: 上海
  • 年月日: 2011-12-22
• [学会発表] Sarcoma models using mesenchymal progenitor and chimeric transcription factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Animal models for sarcoma development : Relationship between genetic abnormalities and cellular context (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuro Nakamura
  • 学会等名: 日仏がんワークショップ
  • 発表場所: モンペリエ
  • 年月日: 2011-11-24
• [学会発表] がん研究を推進するためのマウスモデル (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 平成23年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科
  • 年月日: 2011-09-03
• [図書] 疾患モデルの作製と利用がん (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎 編著
  • 出版者: ライフサイエンスインフォメーションセンター
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん研究所発がん研究部のホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/carcinogenesis/index.html
• [備考] 日本病理学会ホームページの研究紹介
  • URL: http://pathology.or.jp/ippan/pdf/nakamura.pdf