ポリコム群抑制クロマチン形成におけるＣｐＧ配列認識の意義の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23249015
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 古関 明彦 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, グループディレクター (40225446)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: CpGアイランド / CXXCモチーフ / SRAドメイン / Cxxc5 / Np95/UHRF1

研究概要

CpGアイランド（CGI）は、哺乳類では，転写開始点付近に集中的に局在している。ES細胞を用いたゲノムワイド解析から、１kb以上の長いCGIはDNAメチル化を受けづらく、エピジェネティック制御因子のひとつであるポリコム群による制御を受け易い一方、短いCGI（特に0.5kb以下）は軽度のDNAメチル化を受け、メチル化依存的な制御を受ける。これらの観察は，CGIがエピジェネティック制御のためのプラットフォームとなっていること、そして、その長さやDNAメチル化状態がエピジェネティック制御の選択性を決定する因子となっている可能性を示している。本研究では，CGIがどのように認識されてポリコム群による抑制クロマチンを樹立するのか、CpG配列のメチル化状態を読み取りうる構造であるCXXCモチーフとSRAドメインに焦点を絞った解析を開始した。CXXCモチーフタンパクをコードするCxxc1遺伝子について、ノックアウトマウス、コンディショナルノックアウトES細胞、タンパク複合体の解析を行った。Cxxc1ノックアウトマウスでは、胎生初期に致死となる。それに呼応して、コンディショナルノックアウトES細胞においても、Cxxc1をノックアウトすると細胞増殖が障害された。Cxxc1は発現している遺伝子のプロモーター付近に強く結合する他、発現の有無にかかわらず、エンハンサーとして記載されている領域に結合があることが見出された。また、Cxxc1を強制的に、遺伝子砂漠領域に結合させるとその領域で転写が誘導されることが示された。Cxxc1は、エンハンサー機能と密接にリンクすることが示されてきている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

いずれのプロジェクトについても、当初の予定に従って粛々と進んでいる。

今後の研究の推進方策

Cxxc1が、ポリコム群によって抑制されている遺伝子群の活性化に寄与するのかを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] The Polycomb Potentiates Meis2 Activation in Midbrain by Mediating Interaction of the Promoter with a Tissue-Specific Enhancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T., Isono K, Kondo K, Endo TA, Itohara S, Vidal M, and Koseki H.
  • 雑誌名: Dev Cell. 巻: 28 ページ: 94-101
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is there a role for endogenous retroviruses to mediate long-term adaptive phenotypic response upon environmental inputs? (2013)
  • 著者名/発表者名: Sharif J, Shinkai Y, Koseki H.
  • 雑誌名: Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 巻: 368 ページ: ―
  • DOI: 10.1098/rstb.2011.0340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of SOX17 in hematopoietic development from human embryonic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima-Takagi Y, Osawa M, Oshima M, Takagi H, Miyagi S, Endoh M, Endo TA, Takayama N, Eto K, Toyoda T, Koseki H, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 121 ページ: 447-58
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431403.
  • 査読あり
• [雑誌論文] KDM2B links the Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) to recognition of CpG islands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Farcas AM, Blackledge NP, Sudbery I, Long HK, McGouran JF, Rose NR, Lee S, Sims D, Cerase A, Sheahan TW, Koseki H, Brockdorff N, Ponting CP, Kessler BM, Klose RJ.
  • 雑誌名: elife. 巻: 1 ページ: ―
  • DOI: 10.7554/eLife.00205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regeneration of Human Tumor Antigen-Specific T Cells from iPSCs Derived from Mature CD8(+) T Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Vizcardo R, Masuda K, Yamada D, Ikawa T, Shimizu K, Fujii S, Koseki H, Kawamoto H.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 12 ページ: 31-6
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of rejuvenated antigen-specific T cells by reprogramming to pluripotency and redifferentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Koseki H, Nakauchi H. 他
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 12 ページ: 114-26
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] UHRF1 targets DNMT1 for DNA methylation through cooperative binding of hemi-methylated DNA and methylated H3K9. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu X, Gao Q, Li P, Zhao Q, Zhang J, Li J, Koseki H, Wong J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 1563
  • DOI: 10.1038/ncomms2562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dependence receptor UNC5D mediates nerve growth factor depletion-induced neuroblastoma regression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Ozaki T, Nakagawa A, Ushijima T, Isogai E, Koseki H, Nakamura Y, Kong C, Mehlen P, Arakawa H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 123 ページ: 2935-47
  • DOI: 10.1172/JCI65988
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCN3 protein participates in bone regeneration as an inhibitory factor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Y, Sakamoto K, Tamamura Y, Shibata Y, Minamizato T, Kihara T, Ito M, Katsube K, Hiraoka S, Koseki H, Harada K, Yamaguchi A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 19973-85
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.454652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of the transcription factor Bach2 contributes to predisposition of IgG1 memory B cells toward plasma cell differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kometani K, Nakagawa R, Shinnakasu R, Kaji T, Rybouchkin A, Moriyama S, Furukawa K, Koseki H, Takemori T, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 39 ページ: 136-47
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] WIP1, a homeostatic regulator of the DNA damage response, is targeted by HIPK2 for phosphorylation and degradation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Choi DW, Na W, Kabir MH, Yi E, Kwon S, Yeom J, Ahn JW, Choi HH, Lee Y, Seo KW, Shin MK, Park SH, Yoo HY, Isono K, Koseki H, Kim ST, Lee C, Kwon YK, Choi CY.
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 51 ページ: 374-85
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] An epigenetic switch is crucial for spermatogonia to exit the undifferentiated state toward a Kit-positive identity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa T, Yaman-Deveci R, Tomizawa S, Kamizato Y, Nakajima K, Sone H, Sato Y, Sharif J, Yamashita A, Takada-Horisawa Y, Yoshida S, Ura K, Muto M, Koseki H, Suda T, Ohbo K.
  • 雑誌名: Development. 巻: 140 ページ: 3565-76
  • DOI: 10.1242/dev.094045
  • 査読あり
• [雑誌論文] SAM Domain Polymerization Links Subnuclear Clustering of PRC1 to Gene Silencing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isono K, Endo TA, Ku M, Yamada D, Suzuki R, Sharif J, Ishikura T, Toyoda T, Bernstein BE, Koseki H.
  • 雑誌名: Dev Cell. 巻: 26 ページ: 565-577
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA methylation and replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Yamaguchi L, Sharif J, Johmura Y, Kawamura T, Nakanishi K, Shimamura S, Arita K, Kodama T, Ishikawa F, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 502 ページ: 249-253
  • DOI: 10.1038/nature12488
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel de novo point mutation of the OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a Beckwith-Wiedemann syndrome patient. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Jozaki K, Kosho T, Matsubara K, Fuke T, Yamada D, Yatsuki H, Maeda T, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Koseki H, Ogata T, Soejima H.
  • 雑誌名: Clin Genet. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cge.12318
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of polycomb-repressed genes (2014)
  • 著者名/発表者名: Koseki H.
  • 学会等名: Seminar at Ecole polytechnique federale de Lausanne
  • 発表場所: Lausanne, Switzerland
  • 年月日: 20140127-20140127
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of polycomb-repressed genes (2014)
  • 著者名/発表者名: Koseki H.
  • 学会等名: Trinity College Seminar Series
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 20140124-20140124
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of polycomb-repressed genes (2013)
  • 著者名/発表者名: Koseki H.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: Chiba, Japan
  • 年月日: 20131211-20131211
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of polycomb-repressed genes (2013)
  • 著者名/発表者名: Koseki H.
  • 学会等名: Mouse Molecular Genetics Conference
  • 発表場所: Cambridge, UK
  • 年月日: 20130920-20130920
  • 招待講演
• [学会発表] Epigetic regulation of spermiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Koseki H.
  • 学会等名: The 10th Annual Meeting of Asian Reproductive Biotechnology Society
  • 発表場所: Phan Thiet, Vietnam
  • 年月日: 20130821-20130821
  • 招待講演
• [学会発表] DNA methylation in T cells and gut immune homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Koseki H.
  • 学会等名: 3rd McGill-RIKEN Workshop
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20130621-20130621
  • 招待講演